Innovatieronde

Lees voor

Om ziekteprocessen die dementie veroorzaken beter te begrijpen is fundamenteel onderzoek nodig. Dit kan leiden tot betere diagnostiek, preventie en/of behandeling van de ziekte. In de innovatieve ronde kunnen onderzoekers voorstellen indienen bij Alzheimer Nederland voor financiering van hun onderzoek. Deze voorstellen worden beoordeeld door onafhankelijke wetenschappers uit Nederland, Frankrijk en Duitsland waarna de beste onderzoeken gefinancierd worden.

Innovatieronde 2020

In 2020 heeft Alzheimer Nederland voor 13 onderzoeksprojecten financiering toegekend. Het totale bedrag dat Alzheimer Nederland in 2020 investeert in wetenschappelijk onderzoek is € 2.200.000. Hieronder vind je een samenvatting van de projecten.

De ziekte van Alzheimer kenmerkt zich door de opstapeling van de schadelijke eiwitten amyloid en tau in het brein. De opstapeling van deze eiwitten verspreidt zich tussen gebieden die direct via de zenuwbanen met elkaar in verbinding staan. Een analyse van het netwerk kan laten zien welke gebieden meer (integratie) of minder (segregatie) met elkaar in verbinding staan bij de ziekte van Alzheimer.

Eerder onderzoek laat zien dat een verstoorde integratie en segregatie van het netwerk gerelateerd is aan de problemen die patiënten ervaren. De onderzoekers willen weten wanneer de eiwitstapeling zo ernstig is dat het problemen veroorzaakt. Onderzoek van hersenen van overleden patiënten is de meest precieze manier om de eiwitneerslagen te meten. En met een MRI kunnen de zenuwbanen in kaart worden gebracht.

Met het onderzoek willen de onderzoekers een beeld krijgen van wanneer eiwitophopingen in specifieke hersengebieden voor problemen zorgen. In de toekomst zou de behandelend neuroloog, door te kijken naar veranderingen in het hersennetwerk op een MRI, een indicatie kunnen krijgen over de spreiding van eiwit opstapelingen. Daarmee kan de neuroloog de patiënt hopelijk beter informeren over het beloop van de ziekte en het effect van eventuele behandelingen.

Aanvrager: Laura Jonkman
Werkzaam bij: Amsterdam UMC
Originele titel: Influence of pathology on the integration and segregation balance in AD
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Het onderzoek naar alzheimer richt zich de laatste jaren niet meer alleen op schadelijke eiwitten. Steeds meer onderzoek richt zich op microglia, dat zijn de lokale afweercellen van de hersenen. Er zijn sterke aanwijzingen dat ze te actief zijn en daardoor alzheimer verergeren of misschien wel veroorzaken. We weten al dat microglia reageren op schadelijke alzheimereiwitten. Maar of deze veranderingen goed of slecht voor de hersenen zijn is onbekend. Als we de gevolgen van de veranderingen kennen, zijn we in staat in een veel eerder stadium van het ziekteproces te begrijpen wat er gebeurt.

Op ons DNA bevinden zich genen, die informatie dragen voor eiwittenen die deze activiteit en functie van een cel bepalen. Eigenlijk is het DNA van iedere cel in het lichaam hetzelfde. Maar een hersencel is heel anders dan een niercel, omdat er andere genen actief zijn en daarmee andere eiwitten worden gemaakt. Tegelijkertijd kunnen in dezelfde cellen weer andere genen actief zijn. Het doel van dit onderzoek is om van alle celtypen in de hersenen te bepalen welke genen er veranderen bij de ziekte van Alzheimer.

In dit onderzoek worden de individuele hersencellen van alzheimerpatiënten vergeleken met de cellen van mensen zonder alzheimer. Zo willen de onderzoekers vaststellen in welke volgorde hersencellen als microglia veranderen tijdens het verloop van de ziekte van Alzheimer. Wanneer we microglia-subtypen kunnen identificeren die de hersenen ondersteunen en cellen die de hersenen beschadigen zijn we een belangrijke stap verder. Het biedt mogelijkheden voor een therapie gericht op schadelijke microglia.

Aanvrager: Bart Eggen
Werkzaam bij: UMC Groningen
Originele titel: Understanding the role of microglia subpopulations in AD
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000
Naast erfelijke factoren wordt het risico op dementie ook beïnvloed door 'leefstijl'. Hierbij spelen bijvoorbeeld de mate van lichaamsbeweging, maar ook stress en voeding een belangrijke rol. Vlak na de geboorte zijn mens en dier erg gevoelig voor verstoringen in de omgeving, zoals ‘stress’.

De onderzoekers willen bij proefdieren (muizen) kijken of voeding in de eerste weken van het leven de gevolgen van stress (mindere aanwezigheid van nestmateriaal) op het brein kan verminderen. Hiervoor kijken ze naar zogenaamde ‘alzheimer muizen’, die gedurende het leven de schadelijke eiwitten vormen die de ziekte van Alzheimer veroorzaken. De onderzoekers gaan kijken naar de effecten van omega3/6. Dit onderzoeken ze breed: van ‘molecuul tot gedrag’.

Het doel van dit onderzoek is om te begrijpen hoe en welke omgevingsfactoren bescherming kunnen bieden tegen dementie, en op basis daarvan het mede ontwikkelen van preventieve voedingsadviezen.

Aanvrager: Aniko Korosi
Werkzaam bij: Universiteit van Amsterdam
Originele titel: Mechanisms of the early diet mediated effects on Alzheimer’s disease
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Wanneer we een wondje hebben, maken de stamcellen in onze huid nieuwe cellen aan die de huid herstellen. Zo gaat dat ook bij veel andere organen in het lichaam. Lange tijd werd gedacht dat de hersenen geen nieuwe cellen aanmaken, maar dat blijkt onjuist. Uit dierstudies blijkt dat de aanmaak van nieuwe hersencellen (neurogenese) het verstoorde leren en verslechterde geheugen bij alzheimer kan herstellen. Dit maakt neurogenese natuurlijk interessant als mogelijk doel voor toekomstige therapie. Daarvoor moeten we eerst meer weten over de neurogenese in de mens: hoe wordt het daar precies geregeld? Hoe wordt het aangetast door alzheimer?

De onderzoekers denken dat de neurogenese al vroeg is afgenomen bij alzheimer. Maar de genen die dit veroorzaken zijn onbekend. De onderzoekers willen in individuele cellen van het menselijke geheugencentrum (de hypocampus) in kaart brengen welke genen actief zijn en welke juist niet. Ze vergelijken mensen met en zonder alzheimer. In gekweekte hersencellen en diermodellen wordt vervolgens gekeken of de stimulatie van de genen de gevolgen van alzheimer kan uitstellen.

Uiteindelijk hopen de onderzoekers dat de resultaten leiden tot nieuwe therapieën die de aanmaak van nieuwe hersencellen stimuleert om daarmee geheugenklachten te voorkomen of herstellen.

Aanvrager: Evgenia Salta
Werkzaam bij: Nederlands Herseninstituut, Amsterdam
Originele titel: Single-cell molecular mapping of adult neurogenesis in Alzheimer’s disease (AD)
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000
Geheugenverlies is één van de meest ingrijpende gevolgen van de ziekte van Alzheimer. Een herinnering wordt in de hersenen opgeslagen als een geheugenspoor of engram. Zo’n engram is in feite een groep zenuwcellen die samen actief zijn op het moment van leren, en die vervolgens hun onderlinge contacten versterken om een blijvende herinnering te vormen. Het heractiveren van een zo’n groep zenuwcellen leidt vervolgens tot het oproepen van de herinnering.

In het enorme netwerk dat de zenuwcellen van het brein met elkaar vormen spelen schakelneuronen een belangijke rol. Schakelneuronen zijn zenuwcellen die andere zenuwcellen met elkaar verbinden. Er zijn schakelneuronen om belangrijke signalen te stimuleren en schakelneuronen om signalen te remmen. De onderzoekers hebben recent laten zien dat met name remmende zenuwcellen overactief zijn bij proefdieren met alzheimereiwitten in het brein. Hierdoor hebben deze remmende zenuwcellen een hogere kans om in een engram terecht te komen. Dat kan het vormen of oproepen van een herinnering ontregelen.

Dit project heeft als doel om uit te zoeken hoe remmende zenuwcellen de werking van een geheugen-engram precies beïnvloeden, en of het herstellen van normale activiteit in deze zenuwcellen leidt tot herstel van engram-functie en van geheugen. Daarnaast brengen we de moleculaire veranderingen in kaart die betrokken zijn bij verstoorde engram-functie. Deze veranderingen bieden mogelijk aanknopingspunten voor therapieën die specifiek gericht zijn op herstel van geheugen of het voorkomen van geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer.

Aanvrager: Ronald van Kesteren
Werkzaam bij: Vrije Universiteit Amsterdam
Originele titel: Reviving silent memories in Alzheimer's disease
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000
Het verlies van geheugen is vaak het eerste merkbare teken van de ziekte van Alzheimer. Een hoofdverdachte voor het veroorzaken van geheugenproblemen is de ophoping van het schadelijke alzheimereiwit amyloid in het brein. Hoe amyloid het geheugen verstoort is nog grotendeels onbekend. Het is mogelijk dat geheugenstoornissen grotendeels het gevolg zijn van een verlies van contactpunten tussen hersencellen (synapsen). Deze afname is een gevolg van amyloid en hierdoor neemt de omvang van het netwerk tussen hersencellen af. Een andere opvatting is dat veranderde netwerkactiviteit de verslechtering van geheugen veroorzaakt. Amyloid heeft namelijk ook een groot effect op ‘schakelneuronen’. Dat zijn zenuwcellen die de activiteit in de hersenen vergroten of juist verkleinen.

De onderzoekers denken dat zowel synapsverlies en netwerkveranderingen bijdragen aan het ontstaan van geheugenverlies. Ze verwachten dat deze door amyloid veroorzaakte effecten elkaar versterken. Om dat te onderzoeken kijken ze naar een specifiek eiwit (GluA3) in zenuwcellen. Dit eiwit is zowel gevoelig voor amyloid als voor activatie van de zenuwcellen binnen het netwerk.

De onderzoekers willen met een beter begrip van de vroegste gebeurtenissen van de ziekte van Alzheimer nieuwe aanknopingspunten vinden voor het behandelen van de gevolgen van alzheimereiwitten op het geheugen.

Aanvrager: Helmut Kessels
Werkzaam bij: Universiteit van Amsterdam
Originele titel: A role for GluA3 in linking Aβ-driven synapse and network alterations
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000
Alzheimer heeft onder andere tot gevolg dat verschillende types hersencellen minder goed functioneren. Recent heeft de samenwerking tussen twee celtypen in het brein, namelijk afweercellen en zenuwcellen, veel aandacht gekregen. De activiteit van genen is veranderd waardoor ze niet meer goed samenwerken. MicroRNA's (MiRs) zijn recent ontdekte, kleine moleculen die de werking van grote groepen genen tegelijk regelen. Als twee microRNA’s samenwerken, wordt hun invloed op genen nog veel krachtiger en specifieker. Bijzonder voor de ziekte van Alzheimer is dat twee microRNAs sterk zijn afgenomen in hersenen van AD-patiënten. Deze microRNA’s hebben zowel invloed op functies van zenuwcellen als afweercellen. Verhoging van deze microRNA’s bij proefdieren lieten zien dat alzheimerschade en geheugenproblemen werden verminderd.

De onderzoekers hopen dat de combinatie van twee typen microRNA’s (132 en 124) de verstoorde samenwerking tussen zenuwcellen en afweercellen kan herstellen. Daarmee kunnen veranderingen door alzheimer mogelijk voorkomen of hersteld worden.

Uiteindelijk willen de onderzoekers nieuwe ideeën voor therapie helpen ontwikkelen. Het interessante van deze aanpak is dat meerdere oorzaken van de ziekte van Alzheimer tegelijk worden beïnvloed. Veel onderzoekers denken namelijk dat een belangrijke reden voor het uitblijven van geneesmiddelen, komt door de complexiteit van de ziekte. Waarbij het herstellen van slechts één oorzaak te weinig effect heeft. De onderzoekers denken daarom dat het combineren van verschillende strategieën veel effectiever kan zijn.

Aanvrager: Carlos Fitzsimons
Werkzaam bij: Universiteit van Amsterdam
Originele titel: Systematic assessment of a microRNA-based therapeutic approach for AD
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000
De normale veroudering van het brein gaat gepaard met krimpend hersenweefsel, maar door sommige ziektes zoals dementie krimpen bepaalde hersengebieden buitensporig veel en snel. Met behulp van MRI-scans van de hersenen kunnen deze veranderingen in beeld gebracht worden. Deze informatie kan vervolgens gebruikt worden om dementie beter te voorspellen en diagnosticeren.

Het onderzoek is met name gedaan bij blanke mensen uit Europa en Noord-Amerika. Het is echter onbekend of de patronen die we zien op MRI-scans, hetzelfde zijn in andere delen van de wereld. Subtiele verschillen zouden ervoor kunnen zorgen dat een diagnose wordt gemist. Dit soort onderzoek wordt moeilijker omdat het combineren van verschillende MRI-scanners kan leiden tot vertekende onderzoeksresultaten. Daarom wil dit project methoden ontwikkelen om dat probleem op te lossen.

De resultaten worden gebruikt om te onderzoeken hoe normale breinveroudering en breinveroudering van mensen met dementie verschilt in geografische regio’s over de hele wereld. Op de lange termijn zal dit ons helpen om een gepersonaliseerde aanpak te ontwikkelen voor het diagnosticeren. Mogelijk geven de resultaten ook meer inzicht in de redenen waarom dementie vaker voorkomt in bepaalde gebieden op de wereld. Dat kan weer gebruikt worden voor vervolgonderzoek dat zich richt op de preventie en persoonsgerichte behandeling van dementie.

Aanvrager: Tavia Evans
Werkzaam bij: Erasmus MC
Originele titel: Investigating geographical variation in brain aging and neurodegeneration
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Een belangrijk kenmerk van de ziekte van Alzheimer is de opeenstapeling van het schadelijke eiwit tau in de zenuwcellen van het brein. We weten nog maar weinig over het ontstaan van de zogenaamde tau eiwit kluwens in de cellen. Daarom hebben de onderzoekers gekeken naar verschillende eiwitten die voorkomen in hersencellen van mensen met en zonder de ziekte van Alzheimer.

In zenuwcellen die nog geen eiwitkluwen hadden, zagen de onderzoekers zeven eiwitten verhoogd voorkomen. Deze eiwitten zijn onder andere betrokken bij het maken, vervoeren en afbreken van eiwitten, maar ook bij de aanmaak van nieuwe hersencellen. De onderzoekers gaan in menselijk hersenweefsel van de hersenbank kijken naar de hoeveelheid en de locatie van de verschillende eiwitten in het brein. Ze kijken wanneer in het alzheimerproces de eiwitten extra aangemaakt worden en met welke andere eiwitten ze een interactie aangaan. Zo willen ze meer te weten komen over het ontstaan van de schadelijke kluwens van eiwit.

Op de lange termijn hopen de onderzoekers dat dit onderzoek aanknopingspunten oplevert voor de ontwikkeling van medicijnen die de vorming van de schadelijke kluwens kunnen voorkomen.

Aanvrager: David Hondius
Werkzaam bij: VU Amsterdam, afd Pathologie
Originele titel: Understanding the role of newly identified pre-tangle associated proteins in AD
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Klonteringen van het schadelijke eiwit tau speelt een belangrijke rol bij verschillende hersenziekten als alzheimer, frontotemporale dementie (FTD), progressieve supranucleaire paralyse (PSP) en corticobasale degeneratie (CBD). Onderzoek bij mensen met alzheimer laat zien dat er naast de gestapelde eiwitten ook veel ijzer neerslaat. Op dit moment is het onduidelijk of ijzer ook bij de andere bovengenoemde ziekten neerstaat. Dit is belangrijk omdat ijzer deze ziekten mogelijk versnelt, maar het is ook een relatief eenvoudige manier om de voortgang van de ziekte met hersenscans aan te tonen.

Tijdens dit onderzoek wordt met een MRI-scan de ijzerstapeling in kaart gebracht, door gebruik te maken van hersenweefsel van de hersenbank. Dit weefsel kan eerst in groot detail gescand worden met een MRI-scanner, vervolgens wordt het ook microscopisch bekeken en in een laboratorium verder onderzocht. De onderzoekers verwachten dat in gebieden waar het tau klontert, ook ijzerstapelingen gevonden wordt. Ook verwachten ze dat de hoeveelheid schade samenhangt met de hoeveelheid gevonden ijzer.

Resultaten van dit onderzoek zijn belangrijk voor de beoordeling van toekomstige ijzergevoelige MRI-scans. Daarnaast geeft het onderzoek inzicht in hoe ijzerstapelingen de ziekten beïnvloeden. Deze kennis is belangrijk voor de diagnose, het meten van de verslechtering van de ziekte, en het ontwikkelen van mogelijke behandelingen.

Aanvrager: Marjolein Bulk
Werkzaam bij: Erasmus MC
Originele titel: IRON 4 TAUOPATHIES: Regional iron accumulation as a marker for tau pathology
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Bij de ziekte van Alzheimer zien onderzoekers dat verbindingen tussen hersencellen (synapsen) worden afgebroken. Wanneer we dit proces kunnen opsporen zou dat de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer verbeteren en het kan ook belangrijk zijn voor het ontwikkelen en beoordelen van de werkzaamheid van nieuwe medicijnen.

Dit onderzoek kijkt naar twee eiwitten die voorkomen op de synaps, ‘VGF’ en contactine. Het zijn veelbelovende signaaleiwitten die eerder al in verband werden gebracht met de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. In dit onderzoek, een samenwerking tussen Duitsland en Nederland, worden nieuwe meetmethoden ontwikkeld en wordt de inzetbaarheid voor gebruik bij diagnose en prognose (voorspelling van de voortgang) getest.

De onderzoekers hopen dat dit onderzoek leidt tot betere diagnostiek. Mogelijk kunnen de resultaten van het onderzoek ook helpen in de selectie van deelnemers aan onderzoek, of de beoordeling van het effect van nieuwe medicijnen. Zeker als medicatie ingrijpt op het behouden of beschermen van synapsen.

Aanvragers: Patrick Oeckl (DU) & Charlotte Teunissen (NL)
Werkzaam bij: Universitätsklinikum Ulm & Amsterdam UMC
Originele titel: VGF and contactins in CSF/blood as novel synaptic marker candidates in dementias
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Tau is een klein oplosbaar eiwit dat je in hersencellen tegenkomt. In sommige hersencellen van alzheimerpatiënten klontert het echter samen tot kluwen of, niet oplosbare aggregaten. Deze eiwitklonten spelen een belangrijke rol bij het beschadigen en zelfs doden van hersencellen en dragen daardoor bij aan de ziekte. De eiwitten kunnen bovendien buiten de cel terechtkomen en binnendringen in gezonde cellen. Daar kunnen ze het normale oplosbare eiwit omzetten in de schadelijke klonten. Vanuit die cel begint het proces weer opnieuw waardoor cel na cel wordt aangetast, zoals in een dominoreactie.

Het stoppen van de overdracht van schadelijk tau wordt daarom beschouwd als een van de manieren om de verergering van alzheimer te stoppen. De onderzoekers willen manieren vinden om hersencellen zodanig te versterken dat binnengedrongen tauklonten het normale tau niet kan omzetten. Alle cellen hebben verdedigingssystemen om zichzelf te beschermen tegen geklonterde eiwitten. Echter, de werkzaamheid van deze afweermechanismen neemt af naarmate we ouder worden en in oude cellen lijkt het erop dat ze geen aggregaten herkennen die vanuit naburige cellen binnenkomen.

De onderzoekers willen het ingebouwde afweersysteem weer heractiveren en versterken, zodat ons eigen lichaam zich kan verzetten tegen de klontering van tau. Om dit te doen, moeten we eerst het verdedigingssysteem van de cellen beter bestuderen. Als we die onderdelen kennen en kunnen versterken is dat een nieuw aangrijpingspunt voor medicijnontwikkeling.

Aanvragers: Mark Hipp (NL) & Janine Kirstein (DU)
Werkzaam bij: UMC Groningen & Universität Bremen
Originele titel: Modulating Intracellular Quality Control to Prevent Spreading of Aggregated Tau
Start: januari 2021
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Veroudering is de grootste risicofactor voor alzheimer. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat toediening van bloedplasma van oude muizen, zorgt voor verslechtering van het geheugen van jonge muizen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat in deze muizen de verbindingen tussen hersencellen (synapsen) in het geheugengebied van de hersenen (hippocampus) verminderd functioneren. De onderzoekers denken daarom dat leeftijdsgerelateerde stoffen in bloed van invloed zijn op de synapsen.

Het doel van het onderzoek is om te bepalen welke stoffen in bloed van ouderen verantwoordelijk zijn voor veranderingen in het brein. Na het onderzoek bij muizen wordt gekeken of de stoffen ook gevonden kunnen worden in het bloed van ouderen en mensen met alzheimer. Daarbij wordt gelet op de stoffen die ook de hersenen kunnen binnendringen.

Op de lange termijn kan dit onderzoek leiden tot de ontwikkeling van interventies gericht op ouderdoms-gerelateerde bloedfactoren, met als doel de verslechtering van synapsen en daarmee dementie te vertragen of stoppen.

Aanvrager: Jinte Middeldorp
Werkzaam bij: UMC Utrecht
Originele titel: Contribution of age-related blood factors to neural dysfunction and dementia
Start: januari 2021
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 300.000

Innovatieronde 2019

In 2019 heeft Alzheimer Nederland voor 18 onderzoeksprojecten financiering toegekend. Het totale bedrag wat Alzheimer Nederland daarmee aan de onderzoeken geeft is € 2.061.363. Hieronder vind je een samenvatting van de projecten.

Tijdens de ziekte van Alzheimer wordt de communicatie tussen hersencellen aangetast, waardoor verschillende functies van de hersenen afnemen, zoals geheugen, concentratie en taal. Voor communicatie tussen hersencellen zijn zogenaamde ‘synapsen’ essentieel. Synapsen zijn contactpunten tussen hersencellen waarmee ze met elkaar communiceren.

De synapsen raken beschadigt bij de ziekte van Alzheimer. Uit een eerdere studie van de onderzoekers bleek dat alleen synapsen worden beschadigd, waar een bepaald eiwit, de ‘AMPA-receptor’ van de synaps kan worden verwijderd. Dit eiwit wordt verwijderd onder invloed van de aanwezigheid van het schadelijke alzheimereiwit amyloid.

Tijdens dit onderzoek wordt in de hersencellen van muizen gekeken wat het effect is van amyloid op de verwijdering van de AMPA-receptor op de synaps en welke processen in de cel de leiden tot de verwijdering van de receptor. Als laatste kijken de onderzoekers ook of een bestaand kankermedicijn de receptoren kan redden en of dit invloed heeft op het ziekteproces.

Aanvrager: dr. Niels Reinders
Werkzaam bij: University of Utrecht
Originele titel: Targeting GluA3-AMPA receptors to protect synapses in Alzheimer’s disease
Start: juni 2020
Duur: 24 maand
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
In Nederland zijn er 280.000 mensen met dementie waarvan 175.000 (65%) vrouw. Op 45-jarige leeftijd hebben vrouwen ongeveer 2x zoveel kans om in het leven dementie te krijgen dan mannen. Hoewel vrouwen over het algemeen langer leven dan mannen, is deze ongelijkheid niet alleen toe te schrijven aan een langere levensverwachting.

Hersenonderzoek laat zien dat er bij de meeste patiënten meer dan één oorzaak van dementie is. De meest voorkomende combinatie is alzheimer en vaatschade. Bij mannen en vrouwen met dementie is andere schade in het brein te vinden. Vrouwen hebben vaak ernstigere aderverkalking, maar juist minder vaak een herseninfarct. Ook bleek uit eerder onderzoek dat vrouwen na de diagnose alzheimer sneller achteruit gaan dan mannen.

Bij een hartinfarct hebben vrouwen vaak niet de typische pijn op de borst. De cardioloog, past de diagnostiek en behandeling daarom tegenwoordig aan op het geslacht. Opvallend genoeg, is bij mensen waar vaatschade een rol speelt bij dementie, de invloed van geslacht amper onderzocht. In deze pilot studie gaat dr. Lieza Exalto daarom kijken naar man-vrouw verschillen tussen patiënten met dementie met vaatschade op geheugenpoli’s. Ze zal vaststellen of mannen en vrouwen andere symptomen hebben, of ze andere risico factoren hebben en of ze een ander beloop hebben van de ziekte. Als dit zo is, dan hebben mannen en vrouwen mogelijk baat bij verschillende strategieën op het gebied van diagnostiek, preventie en behandeling.

Aanvrager: dr. Lieza Exalto
Werkzaam bij: UMC Utrecht
Originele titel: Does sex modulate the phenotype and prognosis of vascular cognitive impairment
Start: juli 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 44.872
De gevolgen van Lewy body dementie en de ziekte van Alzheimer lijken sterk op elkaar en daardoor is de diagnostiek lastig. Tijdens dit onderzoek wordt daarom geprobeerd om nieuwe kennis over de ziekten te verkrijgen, zodat de diagnostiek wordt verbeterd.

Bij Lewy body dementie zijn andere ‘neurotransmitters’ betrokken dan bij de ziekte van Alzheimer. Deze stoffen zorgen voor een goede overdracht van signalen tussen de hersencellen. Tijdens dit onderzoek wordt gekeken of de hoeveelheid van deze stoffen en hun afbraakproducten verschillen in het bloed en hersenvocht van patiënten. Dit zou de diagnostiek kunnen verbeteren.

Daarnaast wordt gekeken of een PET hersenscan, met een nieuwe contrastvloeistof, verschillen kan aantonen in het gebruik van neurotransmitters in de hersenen. Zo wordt gekeken of er verschillen zijn te zien op de hersenscans van patiënten met alzheimer en Lewy body en gezonde controles. Ook dit kan de diagnostiek van Lewy body dementie verbeteren.

Aanvrager: Yannick Vermeiren
Werkzaam bij: Alzheimer Centrum Groningen
Originele titel: Markers of locus coeruleus degeneration in Lewy body and Alzheimer’s disease
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
De ziekte van Alzheimer wordt onder andere gekenmerkt door neerslagen van het schadelijke alzheimereiwit tau in zenuwcellen. Om schade te voorkomen, heeft de cel echter een aantal methoden voor handen om het overtollige tau op te ruimen. Zo heeft de cel een vernuftig opruimsysteem waarbij het eiwit eerst verpakt wordt in een soort blaasjes (lysosomen) en daarin in stukken wordt geknipt. Dit systeem werkt echter aanzienlijk minder efficiënt bij de ziekte van Alzheimer.

Recentelijk is ontdekt dat de cel nog een mogelijkheid heeft om overtollig tau op te ruimen. Dit mechanisme wordt aangeduid met ‘misvouwing-geassocieerde eiwituitscheiding’ (MAPS). Tijdens deze studie wordt gekeken hoe MAPS precies omgaat met tau en hoe dit, gezamenlijk met het al bekende eiwit fragmentatie systeem, ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid tau in de cel niet ophoopt, zodat de cel gezond blijft.

Het doel op lange termijn is dat meer kennis over deze opruimsystemen van tau ertoe kan leiden dat we deze mechanismen kunnen beïnvloeden met medicijnen. Hopelijk kan via een verbeterde afbraak van dit alzheimereiwit, het ziekteproces worden geremd.

Aanvrager: Broersen Kerensa
Werkzaam bij: Universiteit van Twente
Originele titel: Secretion of tau as Alzheimer's disease transmission regulator
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 91.096
Geheugenverlies is een van de vroegste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Recent onderzoek heeft aangetoond dat niet het aanmaken van nieuwe herinneringen, maar het vermogen om een herinnering terug op te halen is aangetast bij vroege Alzheimer. De ontwikkeling van medicijnen die het ophalen van herinneringen verbeteren zou daarom een waardevolle strategie kunnen zijn voor de behandeling van vroege Alzheimer.

Herinneringen worden gecodeerd in het brein in ‘synapsen’, de plekken waar zenuwcellen met elkaar communiceren. In deze studie wordt gekeken naar een mechanisme dat de synapsen gebruiken om herinneringen op te roepen.

Tijdens deze studie willen de onderzoekers meer kennis opdoen over het zogenaamde Epac2 eiwit en zijn rol in het ophalen van herinneringen. Daarnaast kijken de onderzoekers bij muizen of bepaalde medicijnen het ophalen van herinneringen kan bevorderen, door beïnvloeding van dit eiwit.

Aanvrager: prof. dr. Eisel Ulrich
Werkzaam bij: University of Groningen
Originele titel: Improving memory retrieval in Alzheimer’s disease by Epac 2
Start: november 2019
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 180.000
De ziekte van Alzheimer wordt onder andere gekenmerkt door ophopingen van het schadelijke alzheimereiwit tau in de hersenen. In deze studie wordt gekeken naar het systeem om deze ziekte-eiwitten weer op te ruimen; het lysosoom. Het lysosoom is een soort ballonnetje in een cel. Deze bevat enzymen om beschadigde eiwitten op te ruimen. Het lysosoom ruimt tau op, maar wordt op zijn beurt juist beschadigd door de tau-ophopingen. Hiermee ontstaat een soort vicieuze cyclus waarbij tauophopingen de lysosomen aantasten waardoor er steeds meer schadelijk tau aanwezig is.

In deze studie bekijken de onderzoekers hoe tau ophopingen het opruim mechanisme beschadigen. Ze bekijken of de schadelijke tau eiwitten dat van buiten de cel binnenkomt of tau dat in de cel ontstaat de meeste schade aanricht, en ze onderzoeken ook hoe deze tau eiwitten schade kunnen toebrengen aan het lysosoom.

Ten slotte bestuderen ze of de beschadiging van het opruim mechanisme bijdraagt aan het afsterven van zenuwcellen. Met deze inzichten hopen ze mogelijkheden te vinden om deze vicieuze cyclus tijdig te doorbreken in patiënten, voordat er onherstelbare schade is ontstaan in het brein.

Aanvrager: dr. Jan van Weering
Werkzaam bij: VUmc Amsterdam
Originele titel: The vicious cycle of tau pathology and endolysosomal failure.
Start: mei 2020
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Vrouwen leven langer dan mannen, maar hebben een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. De reden hiervoor is onduidelijk, maar de onderzoekers denken dat een zeer klein gebied in de hersenen een rol speelt; de locus coeruleus. Dit gebied is belangrijk voor ons gedrag en denken en wordt als één van de eerste gebieden in het brein aangetast door alzheimer. Daarnaast is het gebied gevoelig voor vrouwelijke hormonen. Mogelijk kan deze studie verklaren waarom mannen en vrouwen anders presteren op denktaken of anders omgaan met de ziekte van Alzheimer.

Voor dit onderzoek maken de onderzoekers gebruik van bloedanalyses, verschillende metingen van het denkvermogen gedurende het onderzoek en een nieuwe zeer sterke MRI hersenscan. Deze scan stelt de onderzoekers in staat om het kleine structuurtje in de hersenen bij leven te onderzoeken. In totaal zullen 160 gezonde mensen (van 30 tot 100 jaar, mannen en vrouwen) en 25 patiënten in de vroege fase van de ziekte van Alzheimer onderzocht worden.

Deze unieke benadering maakt het mogelijk om de invloed van zeer veel verschillende factoren vroeg in het leven te onderzoeken. Op lange termijn kunnen de uitkomsten van deze studie gebruikt worden om patiënten vroeger te herkennen, vóór het ontstaan van de symptomen. Uiteindelijk kan dat leiden tot een persoonlijkere behandelstrategie, die rekening houdt met geslachtsverschillen.

Aanvrager: dr. Jacobs Heidi
Werkzaam bij: Alzheimer Centrum Limburg
Originele titel: Locus of sex differences in biomarkers of Alzheimer’s disease
Start: januari 2020
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Dementie ontstaat vaak door een combinatie van verschillende ziektebeelden. Vaak zien we bijvoorbeeld een combinatie van de ziekte van Alzheimer met ziekten van de kleine bloedvaten in de hersenen. Voor deze ziekten van de kleine bloedvaten zijn er recentelijk veelbelovende behandelingen ontwikkeld. Echter om deze behandelingen tijdig te kunnen starten is het nodig om personen met een verhoogd risico op dementie tijdig op te sporen, liefst tientallen jaren voordat ze dementie krijgen.

Ziektes van de kleine bloedvaten in de hersenen leiden tot afwijkingen die we kunnen zien op hersenscans. Er is echter veel variatie in de op een scan zichtbare hersenafwijkingen. Dr. Jeroen de Bresser denkt dat deze variatie is te verklaren doordat verschillende vaatziekten, zorgen voor verschillende patronen. Hij wil daarom bij 50 personen met geheugenklachten proberen te achterhalen wat de oorzaak is van de hersenafwijkingen. Dit gaat hij doen door hersenscans te maken met een zeer sterke MRI scanner, die zeer gedetailleerde beelden kan maken. Daarnaast wil de onderzoeker een geavanceerd computer model ontwikkelen dat op basis van (vorm) afwijkingen op hersenscans kan voorspellen wie dementie krijgt. Hiervoor maakt hij gebruik van een grote internationale studie waaraan 2612 gezonde volwassenen meedoen.

Het algehele doel van de studie is om een nauwkeurige methode te ontwikkelen om personen op te sporen met een verhoogd risico op dementie, tientallen jaren voordat ze dementie krijgen. Hopelijk kan deze methode op lange termijn personen met een verhoogd risico op dementie selecteren, zodat ze in aanmerking komen voor onderzoek naar preventie van dementie. Hopelijk kan deze methode zo bijdragen aan op de patiënt afgestemde behandelingen gericht op het voorkomen van dementie.

Aanvrager: Dr. Jeroen de Bresser
Werkzaam bij: Universiteit Leiden
Originele titel: Early detection of increased dementia risk by new cerebrovascular MRI markers
Start: januari 2020
Duur: 48 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Een inflammasoom is een structuur die bestaat uit verschillende eiwitten. Deze structuren komen onder andere voor in bepaalde afweercellen in het brein. Verschillende stoffen kunnen een inflammasoom actief maken, zoals bacteriën en virussen. Het eiwitcomplex zorgt dan voor de productie van allerlei stoffen die een ontstekingsreactie oproepen. De stoffen trekken bijvoorbeeld andere afweercellen aan. Deze studie kijkt naar het effect van het alzheimereiwit tau op het inflammasoom. Ontstekingsreacties veroorzaken namelijk veel schade aan de hersenen van iemand met de ziekte van Alzheimer

De onderzoeker kijkt met cellen uit de hersenen van mensen met en zonder de ziekte van Alzheimer of het alzheimereiwit tau het menselijke inflammasoom kan activeren. Eerder onderzoek bij muizen toonde dit aan. Daarnaast gaat ze kijken of activatie van het inflammasoom zorgt voor de verspreiding van het schadelijke alzheimereiwit tau door de hersenen. Die verspreiding van tau, is waarschijnlijk de reden dat steeds meer hersencellen beschadigd raken door de ziekte van alzheimer.

Beantwoording van deze vragen is erg belangrijk voor beter begrip van de ziekte van Alzheimer en kan uiteindelijk leiden tot het vinden van aangrijpingspunten voor medicatie.

Aanvrager: Adrianne Pike MSc
Werkzaam bij: VUmc Amsterdam
Originele titel: Microglial NLRP3 inflammasome-mediated spreading of tau pathology in AD
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
De ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson zijn de meest voorkomende hersenziektes in de wereld. Ondanks dat de ziektes verschillende symptomen hebben, zijn er ook veel overeenkomsten. Zo ontwikkelen veel parkinsonpatiënten ook symptomen van dementie. Omgekeerd krijgen sommige mensen met alzheimer, symptomen van Parkinson. Onderzoek naar factoren die zowel in alzheimer als parkinson een rol spelen, is belangrijk voor het verbeteren van onze kennis over deze ziektes. De onderzoekers kijken hiervoor naar mutaties in het gen LRP10.

De onderzoeksgroep van prof. dr. Vincenzo Bonifati heeft recent mutaties gevonden in het LRP10 gen bij zowel families met erfelijke vormen van Lewy body dementie als ook families met de ziekte van Parkinson. Daarnaast werd aangetoond dat het LRP10 gen een rol speelt in de regulatie van de aanmaak van het schadelijke eiwit amyloid. Dit eiwit speelt een rol bij de ziekte van Alzheimer

Via huidcellen van patiënten met de LRP10 mutatie, kweken de onderzoekers verschillende typen hersencellen. In deze cellen kunnen ze de gevolgen van de LRP10 mutatie bestuderen en zo meer kennis krijgen over het ontstaan van parkinson en alzheimer. Ze hopen dat die kennis aanknopingspunten geeft voor de toekomstige ontwikkeling van therapieën die het afsterven van de zenuwcellen in patiënten met zowel Alzheimer als de ziekte van Parkinson kan afremmen of stoppen.

Aanvrager: prof. dr. Vincenzo Bonifati
Werkzaam bij: Erasmus MC
Originele titel: Mechanisms of LRP10-related neurodegeneration in DLB, PDD, PD
Start: januari 2020
Duur: 46 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Een belangrijk kenmerk van de ziekte van Alzheimer is de klontering van het eiwit ‘Tau’ in hersencellen. Tau is normaal heel belangrijk voor cellen, maar verandert bij de ziekte van Alzheimer en vormt dan een soort lange draderige structuren. Hierdoor raakt een zenuwcel beschadigd deze zal uiteindelijk sterven. Er is in onze cellen een soort kwaliteitscontrole, die ervoor zorgt dat verkeerde eiwitten weer worden afgebroken. Dit systeem bestaat uit zogenaamde ‘chaperonne-eiwitten’. De onderzoekers willen deze eiwitten inzetten om klonteringen van Tau terug te draaien.

Via dit onderzoek willen de onderzoekers uitzoeken wat de rol is van bepaalde chaperonne eiwitten bij de vorming van Tau eiwitdraden en ‘kluwen’ van deze draden. En wellicht nog wel belangrijker, welke rol deze eiwitten spelen in het verwijderen van bestaande eiwitkluwen. Belangrijke kennis over dit proces ontbreekt nu nog. Zo kan het zijn dat de afbraak van de lange kluwen heel gunstig is voor de cel. Aan de andere kant zorgt die afbraak ook voor meer korte ketens van Tau-eiwitten. En die korte ketens van Tau zijn op zichzelf ook erg schadelijk. Een belangrijke vraag is dus of het verbeteren van de chaparone eiwitten zorgt voor de afbraak van extra giftige korte ketens in de cel, of dat deze worden afgebroken door de cel.

Testen in een reageerbuis lieten zien dat specifieke chaperonnes een bepaalde vorm van Tau eiwitdraden kan laten oplossen. Met de subsidie van Alzheimer Nederland wordt uitgezocht of Tau kluwen uit patiëntmateriaal op deze manier kan worden afgebroken en of dit gunstig is voor hersencellen. Als dat zo is, zal het verder bestuderen van dit proces hopelijk leiden tot aangrijpingspunten om de afbraak van Tau uiteindelijk met medicijnen te bevorderen. Dat zou een geheel nieuwe strategie zijn in de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Aanvrager: dr. Stefan Rüdiger
Werkzaam bij: Universiteit Utrecht
Originele titel: Chaperone-mimetic removal strategy for Tau aggregation
Start: januari 2020
Duur: 46 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Er zijn verschillende genetische vormen van frontotemporale dementie (FTD). Deze verschillende vormen leiden tot verschillen bij patiënten, zoals de leeftijd waarop de eerste symptomen zichtbaar zijn en de snelheid van de ziekte. Maar er zijn zelfs verschillen binnen dezelfde familie, dus bij mensen met hetzelfde ziekte veroorzakende gen. Recente studies wijzen erop dat ontstekingsprocessen een belangrijk rol in de ziekte spelen. Mogelijk kunnen deze reacties de verschillen tussen patiënten verklaren en in de toekomst op maat behandeld worden.

De onderzoekers gaan de ontstekingseiwitten meten en vergelijken met andere uitkomsten van onderzoek zoals hersenscans en andere eiwitten. De onderzoekers willen de ernst van een ontsteking in kaart brengen met een speciale PET hersenscan. Daarnaast is een grote serie hersenen beschikbaar van mensen die overleden zijn aan een genetische variant van FTD. In samenwerking met prof. Eggen van het UMC Groningen wordt gekeken naar de genen die actief zijn in de ontstekingscellen. Hopelijk leidt dat tot nieuwe ‘markers’ om de ziekte vast te stellen of tot therapeutische aanknopingspunten.

Met dit onderzoek wordt enerzijds geprobeerd om groepen patiënten en dragers te herkennen met veel ontsteking in het brein, zodat ze kunnen profiteren van toekomstige behandelingen tegen ontstekingen. Daarnaast wordt gekeken wat de eigenschappen zijn van de ontstekingscellen in de hersenen van overleden mensen met FTD, om zo aangrijpingspunten te vinden voor behandeling.

Aanvrager: prof. dr. John van Swieten
Werkzaam bij: Alzheimer Centrum Erasmus MC
Originele titel: The role of neuroinflammation in Frontotemporal dementia
Start: november 2019
Duur: 46 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door een afname en beschadiging van hersencellen. Vaak raken hersencellen in de hippocampus, het hersengebied dat belangrijk is voor het geheugen, als eerste beschadigd. Eerder ontwikkelde therapieën zijn niet in staat het geheugen van Alzheimerpatiënten te verbeteren. In de hersenen bevinden zich echter stamcellen, die cellen kunnen nieuwe hersencellen produceren. Helaas is de activiteit van deze hersenstamcellen in het oudere brein beperkt, maar een medicijn zou deze stamcellen mogelijk kunnen activeren.

In hersenen van een hersenbank, hebben dr. Vanessa Donega en haar collega’s recentelijk een bijzondere groep cellen ontdekt aan de rand van de hippocampus. Ze vermoeden dat het gaat om stamcellen. Tijdens het onderzoek gaan ze deze cellen in meer detail bekijken. Gaat het daadwerkelijk om stamcellen en zo ja, welke genen zijn dan actief bij mensen met de ziekte van Alzheimer en bij mensen zonder deze ziekte? Dat laatste kan antwoord geven op de vraag of en hoe de cellen te activeren zijn.

Na dit pilot-onderzoek willen de onderzoekers de activatie van deze groep stamcellen verder onderzoeken. Ze zullen mogelijke aangrijpingspunten op deze cellen testen en bepalen of er stoffen zijn of ontwikkeld kunnen worden die deze cellen kunnen stimuleren. Uiteindelijk hopen ze een nieuw medicijn te ontwikkelen die het geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer kan remmen of mogelijk zelfs kan terugdraaien.

Aanvrager: Vanessa Donega
Werkzaam bij: Brain Center, Universiteit Utrecht
Originele titel: A potential stem cell pool for hippocampal repair in Alzheimer’s disease
Start: januari 2020
Duur: 30 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 45.39
De afgelopen jaren zijn tientallen genen ontdekt die het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen. De meerderheid van deze genen lijken belangrijk te zijn voor afweerreacties en cholesterol stofwisseling. Begrijpen hoe veranderingen in deze genen bijdragen aan Alzheimer is belangrijk om te ontdekken hoe Alzheimer ontstaat.

De onderzoekers gaan met behulp van stamceltechnologie en genetische manipulatie verschillende soorten hersencellen maken en bestuderen. Ze zullen hierbij onderzoeken hoe variaties in twee risico genen (APOE en TREM2) de cholesterol stofwisseling in hersencellen beïnvloeden en hoe dit bijdraagt aan de ophoping van de alzheimereiwitten tau en amyloid.

Deze fundamentele kennis over de invloed van de cholesterol stofwisseling op het ontstaan van Alzheimer is belangrijk voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen in de toekomst.

Aanvrager: dr. Femke Feringa
Werkzaam bij: VUmc Amsterdam
Originele titel: A functional connection between APOE and TREM2 in AD development
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
De ziekte van Alzheimer wordt gekarakteriseerd door neerslagen van het schadelijke alzheimereiwit amyloid rondom hersencellen en ophopingen van het tau eiwit in zenuwcellen. De afgelopen jaren is echter steeds duidelijker geworden dat de afweercellen in de hersenen, de microglia, ook betrokken zijn bij alzheimer. Er zijn sterke aanwijzingen dat verstoorde activiteit van deze microglia het beloop van alzheimer verergert of zelfs bijdraagt aan het ontstaan. De exacte rol en bijdrage van microglia aan alzheimer is echter niet bekend.

Prof. dr. Erik Boddeke denkt dat de microglia al in het vroegste stadium van de ziekte van Alzheimer veranderen. Al lang voordat neerslagen van amyloid en tau zichtbaar zijn. Microglia houden de toestand van de hersenen namelijk nauwlettend in de gaten en reageren op verstoringen daarin. Als hij de veranderingen van microglia in kaart kan brengen, helpt dat om het ziekteproces al in een veel eerder stadium te begrijpen.

De onderzoekers gaan in individuele microgliacellen bepalen welke genen actief worden bij de ziekte van Alzheimer. Ze gaan hiervoor cellen uit wel en niet aangedane hersengebieden vergelijken om op basis hiervan te bepalen in welke volgorde er veranderingen in de microglia optreden tijdens alzheimer. Op de lange termijn kan het bepalen van deze vroege veranderingen nieuwe aangrijpingspunten opleveren voor het behandelen van alzheimer.

Aanvrager: prof. dr. Erik Boddeke
Werkzaam bij: UMCG Groningen
Originele titel: Integrative single nuclear and spatial transcriptomics to delineate AD aetiology
Start: december 2019
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
De aanwezigheid van neerslagen van het alzheimereiwit amyloid rondom hersencellen, is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer. We weten echter nog verrassend weinig over hoe amyloid wordt gemaakt. We denken dat het afbraak en recycling systeem van de cel, het lysosomale systeem, hierbij betrokken is. Het lysosomale systeem wordt gevormd door een netwerk van honderden onderdelen die voortdurend met elkaar in contact staan en van plaats, vorm en functie veranderen. Het is daarom heel moeilijk te bepalen welke delen van dit systeem verantwoordelijk zijn voor het vormen van amyloid.

Een nieuwe vorm van microscopie, correlatieve licht elektronen microscopie (CLEM), kan nieuw licht schijnen op deze vraag. Deze techniek, een combinatie van lichtmicroscopie en elektronenmicroscopie, maakt het voor het eerst mogelijk om amyloidvorming in cellen ‘live’ te volgen en de onderdelen van het lysosomale systeem die daarbij betrokken zijn in beeld te brengen. De onderzoekers willen de nieuwste CLEM-technologieën, ontwikkeld in het lab van prof. dr. Judith Klumperman, toepassen om de mechanismen van amyloidvorming te ontrafelen. Dit wordt gedaan in cellen waarbij verschillende genen aan of juist uit staan, waardoor het effect van deze genen onderzocht kan worden.

De onderzoekers willen met dit onderzoek meer te weten komen over de vorming van amyloid en hoe dit kan worden voorkomen. Zo hopen ze op lange termijn mee te werken aan nieuwe manieren om alzheimer te bestrijden, door heel gericht processen in het lysosomale systeem aan te pakken.

Aanvrager: prof. dr. Judith Klumperman
Werkzaam bij: Universiteit Utrecht
Originele titel: A novel microscopy approach to study amyloid beta production in live cells
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
De meest schadelijke vorm van het alzheimereiwit amyloid is de zogenaamde ‘oligomeer’. Een oligomeer ontstaat wanneer een enkel amyloid eiwit, samenklontert met enkele andere amyloid eiwitten. Waarom juist deze vorm van amyloid zo schadelijk is, is onbekend. Een sleutel in het oplossen van dit mysterie zou de vorm kunnen zijn.

Met een nieuwe techniek ‘cryo-elektron microscopie’ kan op moleculair niveau de vorm van een eiwit worden vastgesteld. De vorm van een eiwit bepaald hoe een eiwit ‘werkt’. We weten al dat oligomeren de vorming van nieuwe oligomeren en nog grotere samenklonteringen stimuleert. Als de onderzoekers de vorm van de oligomeren in kaart hebben gebracht, weten ze hopelijk beter hoe dat precies werkt.

Amyloid bestaat in verschillende vormen. Kennis over het klonteren van de verschillende vormen van amyloid én hoe dit proces is af te remmen of te voorkomen zou een belangrijk aangrijpingspunt voor therapie kunnen zijn. Het samenklonteren van amyloid is namelijk een belangrijke motor van de schade ontstaat in hersencellen door de ziekte van Alzheimer.

Aanvragers: Prof. dr. Gunnar Schröder (DE), dr. Raimond Ravelli (NL)
Werkzaam bij: Forschungszentrum Jülich, Universiteit van Maastricht
Originele titel: Structural insight into amyloid-β aggregation by cryoelectron microscopy
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000 (en 50.000 euro bij Alzheimer Forschung Initiative Deutschland)
Veel medicijnonderzoek naar de ziekte van Alzheimer is de afgelopen jaren mislukt. Mogelijk start de behandeling te laat, en kan de ziekte van Alzheimer alleen in een vroeg stadium vertraagd of zelfs gestopt worden. Als dit zo is, wordt vroege diagnostiek voordat de ziekte zich openbaart cruciaal voor de behandeling van alzheimer. Dit Duits-Nederlandse onderzoek bekijkt daarom het samenvoegen van twee beloftevolle bloedtesten.

Individueel kunnen de bloedtesten niet met voldoende betrouwbaarheid de ziekte van Alzheimer vaststellen. Mogelijk maakt de combinatie ze wel voldoende betrouwbaar. De Duitse test kijkt naar de 3D structuur van het alzheimereiwit ‘amyloid beta 42’ in bloed. Wanneer dit eiwit ‘verkeerd gevouwen’ voorkomt in het bloed, is dat een aanwijzing voor de aanwezigheid van alzheimer ziekteprocessen in het brein. In Nederland is een bloedtest ontwikkeld die kijkt naar een veranderende verhouding tussen twee vormen van het alzheimereiwit amyloid (amyloid beta 42 : amyloid beta 40). Dit is een andere aanwijzing voor de ziekte van Alzheimer.

Tijdens dit onderzoek wordt het bloed van 250 patiënten onderzocht met beide methoden. Daarnaast worden deze gegevens vergeleken met uitslagen van andere testen om zo een compleet beeld te krijgen van de toegevoegde waarde van het combineren van twee bloedtesten.

Aanvragers: prof. dr Gerwert Klaus (DE), prof. dr. Philip Scheltens (NL)
Werkzaam bij: Ruhr-Universität Bochum, Alzheimer Centrum Amsterdam
Originele titel: Correlation between Aß42 decrease and misfolding in blood
Start: januari 2020
Duur: 24 maanden
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000 (en 50.000 euro bij Alzheimer Forschung Initiative Deutschland)

Innovatieronde 2018

In 2018 heeft Alzheimer Nederland voor 13 onderzoeksprojecten financiering toegekend. Het totale bedrag wat Alzheimer Nederland daarmee aan de onderzoeken geeft is € 1.685.000. Hieronder vind je een samenvatting van de projecten.

Omgevingsfactoren – zoals stress, lichaamsbeweging en dieet – spelen een belangrijke rol bij het ontwikkelen van dementie. Onderzoek heeft aangetoond dat ook op vroege leeftijd (de periode na de geboorte) de omgeving invloed heeft op de kans om later dementie te ontwikkelen. Voornamelijk stress in deze kwetsbare periode heeft nadelige effecten en verhoogt de kans op geheugenproblemen op latere leeftijd.

Onderzoekers hebben aangetoond in muizen dat een goed dieet met een goede verhouding omega 3/6 vetten de nadelige effecten van stress op vroege leeftijd kunnen opheffen. Het doel van dit onderzoek is om te bestuderen op welke leeftijden dit dieet bescherming kan bieden tegen de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie. De onderzoekers willen ook bestuderen hoe het komt dat dit dieet beschermend werkt.

Op de lange termijn kan meer kennis over de vroege omgevingsfactoren van stress en voeding leiden tot preventieve voedingsadviezen om zo de kans op dementie op latere leeftijd te verkleinen.

Aanvrager: Paul Lucassen
Werkzaam bij: Universiteit van Amsterdam
Originele titel: Early diet and stress modulate Alzheimer changes via microglia and synapses.
Start: 01/04/2019
Duur: 4 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 200.000
In de hersenen bevindt zich hersenvocht waarin afvalstoffen worden afgevoerd. Bij een slecht werkend afvoersysteem zullen deze afvalstoffen zich in de hersenen ophopen. Dit verstoort de verbindingen tussen de hersencellen en geeft schade. Bij de ziekte van Alzheimer werkt het afvoersysteem waarschijnlijk ook niet goed. Het doel van deze studie is om te kijken in hoeverre de afvoer van afvalstoffen een rol speelt bij de ziekte. Hiervoor willen de onderzoekers met MRI de afvoersystemen van gezonde mensen en mensen met verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer vergelijken.

Dit onderzoek kan mogelijk aangeven of het afvoersysteem een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Alzheimer en misschien een goed manier is om de ziekte in de toekomst te behandelen. Anderzijds zou het ook een mogelijke manier zijn om de ziekte te monitoren en om te onderzoeken of nieuwe medicatie het afvoersysteem kan verbeteren en de ziekte kan vertragen.

Aanvrager: Jacobus Jansen
Werkzaam bij: MUMC
Originele titel: Glymphatic dysfunction and cognitive impairment: a memory clinic study
Start: 01/01/2019
Duur: 4 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 200.000
Tijdens het leven kunnen kleine veranderingen in het DNA plaatsvinden die ook wel ‘epigenetische veranderingen’ worden genoemd. Hierdoor verandert het DNA een beetje waardoor een gen minder of juist meer wordt gebruikt.

Bij mensen met de ziekte van Alzheimer verandert het oxytocine gen vaker dan bij gezonde mensen. Hierdoor wordt het hormoon oxytocine minder aangemaakt. Oxytocine is een hormoon dat signalen in de hersenen doorgeeft. Zo kunnen er ook minder signalen doorgegeven worden in de hersenen wat de ziekte van Alzheimer mogelijk verergerd.

In dit onderzoek wordt er gekeken wat er gebeurd in muizen als de ‘epigenetische veranderingen’ ongedaan wordt gemaakt, of als er extra oxytocine wordt gegeven. Mogelijk kan het verhogen van de hoeveelheid oxytocine de symptomen van Alzheimer verminderen en ook in mensen een behandelingsmogelijkheid zijn.

Aanvrager: Daniel van den Hove
Werkzaam bij: Universiteit van Maastricht
Originele titel: In vivo epigenetic editing of Oxt in Alzheimer’s disease
Start: 01/01/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 150.000
Dementie kan het gevolg zijn van veel verschillende ziektes. De meest voorkomende dementie is de ziekte van Alzheimer. Er bestaan ook vele andere vormen van dementie zoals Lewy bodie dementie of Frontotemporale dementie. Elke dementie heeft een ander ziekteproces en daarmee ook een andere aanpak qua zorg, ondersteuning en behandeling. Het is dus belangrijk dat de diagnose goed wordt gesteld zodat. Omdat de symptomen soms sterk overlappen is een goede diagnose stellen vaak moeilijk. Er wordt soms laat of verkeerd gediagnosticeerd. Het is dus nodig om een diagnostische test te ontwikkelen die helder kan laten zien aan welke dementie iemand lijdt.

De hersenen worden omgeven door een vloeistof. De hersencellen voeren via deze vloeistof stoffen af. Welke stoffen dat zijn verschilt waarschijnlijk tussen verschillende ziekten. Het doel van dit onderzoek is om de stoffen uit de hersenvloeistof van patiënten met verschillende vormen van dementie te vergelijken. Hiermee kunnen hopelijk specifieke stoffen worden geïdentificeerd die bijvoorbeeld alleen bij de ziekte van Alzheimer voorkomen. Zo’n stofje zou dan een specifieke diagnose mogelijk kunnen maken.

Uiteindelijk zal een betere diagnose ervoor zorgen dat de persoon met dementie en de mantelzorgers de juiste ondersteuning krijgen maar ook dat geneesmiddelenonderzoek grondiger kan worden. Zo is het makkelijker om mensen te selecteren met precies dezelfde vorm van dementie. Zij kunnen behandeld worden met een medicijn dat ook gericht is tegen die vorm van dementie, waardoor de kans van slagen groter wordt.

Aanvrager: Charlotte Teunissen
Werkzaam bij: Amsterdam UMC
Originele titel: PRIDE: Protein identification for Discrimination of dEmentias
Start: 01/01/2019
Duur: 4 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 200.000
Bij de ziekte van Alzheimer sterven steeds meer hersencellen en dat is slecht voor het brein als geheel. Dit afsterven zorgt op zichzelf ook voor problemen, want hierbij komen veel schadelijke stoffen vrij.

Die schadelijke stoffen zijn slecht voor de hersencellen, maar de zogenaamde kaliumkanalen kunnen een deel van deze schade tegengaan. Kaliumkanalen zijn eiwitten die kalium door een membraam kunnen leiden. Dit is essentieel voor het doorgeven van elektrische signalen van zenuwcel naar zenuwcel. Ook zorgen kalium kanalen voor het verminderen van het effect van schadelijke stoffen op de mitochondriën - de energiefabriekjes van de cel.

De onderzoekers willen in gekweekte hersencellen bestuderen wat er met de kalium kanalen gebeurd bij de ziekte van alzheimer. Mogelijk zouden de kalium kanalen een aangrijpingspunt voor behandeling kunnen zijn om de functie van de zenuwcellen en mitochondriën te verbeteren en daarmee ziekteprocessen te vertragen.

Aanvrager: Amalia Dolga
Werkzaam bij: Universiteit van Groningen
Originele titel: The role of potassium SK channels in Alzheimer’s disease
Start: 01/01/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Standard Grant € 100.000
Een synaps is de plek waar de ene zenuwcel contact maakt met een andere. Zo kan een elektrisch signaal van de ene zenuwcel worden overgedragen aan een andere. Eén van de eerste verschijnselen van de ziekte van Alzheimer is dat de synapsen minder goed functioneren en dat er veel van deze contactpunten verloren gaan. Als gevolg kunnen de zenuwcellen niet meer met elkaar ‘praten’ en gaan de hersenen minder goed functioneren.

Microglia zijn de afweercellen in de hersenen. Ze ruimen bijvoorbeeld afval en ziekteverwekkers op. Deze cellen spelen een belangrijke rol tijdens de ontwikkeling van het brein, maar in een gezond volwassen brein zijn ze niet meer erg actief. In de ziekte van Alzheimer lijken ze opnieuw actief te worden, waardoor ze synapsen gaan ‘opruimen’.

In dit onderzoek willen de onderzoekers de veranderingen in de microglia en synapsen gedurende het vroege ziekteverloop van Alzheimer in kaart te brengen. Zij bestuderen welke synapsen door microglia ‘opgeruimd’ worden en hoe dit precies gebeurd. Ook willen zij achterhalen of het schadelijke Alzheimereiwit amyloid de microglia mogelijk actief maakt.

Meer inzichten in de activiteit van de microglia en de invloed die deze hebben op de synaps kan uiteindelijk ook weer leiden tot nieuwe therapie mogelijkheden ter behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Aanvrager: Corette Wierenga
Werkzaam bij: Universiteit Utrecht
Originele titel: Linking amyloid β-induced microglia activation and network hyperexcitability
Start: 01/07/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Standard Grant € 100.000
Recent vonden de onderzoekers van het Erasmus MC een zeewiersoort die het geheugen van muizen met de ziekte van Alzheimer aanzienlijk verbetert. Ook vonden ze een grote afname van het alzheimereiwit amyloid. Het zeewier bevatte verschillende componenten die de aanmaak van schadelijke alzheimereiwitten beïnvloeden.

De onderzoekers denken dat de stoffen in zeewier onder andere zorgen voor de aanmaak van eiwitten die ervoor zorgen dat de hoeveelheid cholesterol in de hersenen afneemt. Een teveel aan cholesterol is schadelijk voor hersencellen en verhoogd de aanmaak van schadelijke eiwitten.

Het doel van dit project is te onderzoeken of dit klopt en welke componenten in het zeewier bijdragen aan de gunstige effecten. Mogelijk kan dit leiden tot identificatie van zeewier-afgeleide componenten die ingezet kunnen worden voor de behandeling van de ziekte.

Aanvrager: Monique Mulder
Werkzaam bij: Erasmus MC Rotterdam
Originele titel: Multiple nuclear receptor activation in the treatment of Alzheimer’s disease
Start: 01/01/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Cross-border (Duitsland) € 85.000
Ons DNA is te zien als een code. Deze code bepaalt hoe we eruit zien maar ook of we vatbaarder zijn voor bepaalde ziektes. Het verschil tussen vatbaar zijn voor een ziekte of niet, zit vaak maak in één ‘letter’ van de DNA code. De DNA code bestaat uit ‘genen’. Dit zijn eigenlijk recepten voor eiwitten zoals hemoglobine dat zuurstof in het bloed vervoerd of insuline dat zorgt voor de opname van suiker uit het bloed. Naast de genen is er ook veel DNA dat geen bekende functie heeft en tussen de genen ligt.

Soms is niet een verandering in een gen de oorzaak van een ziekte, maar ontstaat een ziekte doordat er iets mis gaat met de stukken DNA tussen de genen. Vaak wordt de DNA code dan foutief uitgebreid. Hierbij wordt een klein stukje DNA steeds herhaald. Er zijn in de cel een soort kleine apparaatjes die de DNA code ‘lezen’ en zorgen voor het maken van de eiwitten op basis van de DNA code. Voor deze apparaatjes zijn de herhalingen in de code alsof het DNA rotonden bevat. Dit is een relatief nieuwe ontdekking, en hoe deze rotondes precies tot ziekte leiden is nog niet opgehelderd.

Lange tijd hebben onderzoekers alleen naar de genen gekeken, want die zijn immers verantwoordelijk voor de aanmaak van eiwitten. In dit onderzoek wordt ook gekeken naar de tussenstukken. Kunnen we daar herhalingen vinden die dementie veroorzaken? Bij Frontotemporale dementie is al aangetoond dat dit inderdaad het geval is. Bij dit onderzoek gaan de onderzoekers kijken of dergelijke herhalingen ook sommige vormen van erfelijke Alzheimer veroorzaken. Dit zou nieuwe inzichten kunnen geven over de ontstaansmechanismen van de ziekte en op den duur kunnen helpen bij het ontwikkelen van nieuwe therapieën.

Aanvrager: Frank Jacobs
Werkzaam bij: Universiteit van Amsterdam
Originele titel: Identification of repeat expansions as genetic drivers of Alzheimer’s Disease
Start: 01/11/2018
Duur: 4 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 200.000
Frontotemporale dementie (FTD) is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie bij personen jonger dan 65 jaar. Recent is een nieuwe erfelijke oorzaak voor FTD gevonden, namelijk een genetische verandering in het C9ORF72 gen. Deze verandering veroorzaakt de productie van afwijkende eiwitten, die waarschijnlijk schadelijk zijn voor hersencellen. De precieze invloed van deze eiwitten op het ontstaan van FTD is echter onbekend.

De onderzoekers willen in zebravisjes kijken wat de effecten van de eiwitten zijn en hoe het FTD eventueel bevorderd. Daarnaast willen ze kijken of ze de effecten van deze eiwitten kunnen verminderen door medicijnen toe te dienen, die hersencellen beschermd tegen schade . Kennis over de oorzaak van FTD zou in de toekomst kunnen leiden tot de ontwikkeling van betere diagnostiek, nieuwe medicijnen of andere vormen van behandeling.

Aanvrager: Rob Willemsen
Werkzaam bij: Erasmus MC Rotterdam
Originele titel: Role of dipeptide repeat proteins in C9orf72-linked FTD using a zebrafish model
Start: 01/01/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Standard Grant € 100.000
Bij de ziekte van Alzheimer kunnen hersencellen minder goed signalen aan elkaar doorgeven via de zogeheten ‘synapsen’. Dit is de ruimte tussen de hersencellen waar de cellen signalen met elkaar uitwisselen. Later gaan ook de zenuwuitlopers van de cellen kapot wat de communicatie nog verder bemoeilijkt. Het is nog niet bekend of we aan stofjes in het hersenvocht deze schade aan de synapsen of uitlopers kunnen meten. Dit soort stofjes worden biomarkers of signaalstoffen genoemd.

Om doelgerichte therapieën te ontwikkelen is het van belang om alle ziekteprocessen die een rol spelen bij Alzheimer te begrijpen. Eventuele signaalstoffen voor deze processen zouden kunnen worden gebruikt om de ziekte te volgen, of om te kijken of medicijnen werken.

De onderzoekers hebben bij mensen in de eerste stadia van dementie, eiwitten gevonden die inderdaad lijken aan te geven dat de synapsen beschadigd zijn. Zij willen kijken of deze eiwitten verder verhoogt raken naarmate de ziekte vordert. Dan zijn deze signaalstoffen geschikt om het beloop van de ziekte over de tijd te kunnen bepalen. Daarnaast willen de onderzoekers een signaalstof vinden die de schade van de zenuwuitlopers in kaart kan brengen.

Op deze manier kunnen de onderzoekers een uitgebreid beeld krijgen van de schade in de synapsen en de schade van de uitlopers en zien hoe deze een rol spelen bij de ziekte van Alzheimer. Ook kunnen deze signaalstoffen worden gebruikt voor diagnostiek, of om te kijken of medicijnen werken en de schade vertragen.

Aanvrager: Flora Duits
Werkzaam bij: Amsterdam UMC
Originele titel: Beyond amyloid: trajectories of potential novel biomarkers using serial CSF
Start: 01/01/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Pilot Grant € 50.000
Cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) is een veel voorkomende ziekte die zich kenmerkt door ophopingen van het schadelijke alzheimereiwit amyloid rondom de bloedvaten in de hersenen. Het gevolg hiervan is dat zuurstof uit het bloed minder makkelijk de hersencellen kan bereiken. De alzheimereiwitten beschadigen ook de bloedvaten, waardoor gemakkelijker hersenbloedingen ontstaan.

Uit onderzoek blijkt dat bij mensen met de ziekte van Alzheimer, deze opstapeling van eiwitten in de bloedvaten veel voorkomt. Er zijn zelfs sterke aanwijzingen dat de ziekte van Alzheimer begint bij schade aan de bloedvaten, zoals bij CAA.

Met een nieuwe MRI methode kan CAA worden vastgesteld. Men kijkt dan naar de zuurstofopname door hersencellen. Wanneer deze is verminderd, is dat een sterke aanwijzing voor CAA. De onderzoekers willen met deze methode de ernst van amyloidstapeling in de bloedvaten vaststellen bij mensen in verschillende stadia van de ziekte. 1) Bij MCI en SCD, twee voorstadia van de ziekte van alzheimer, 2) bij mensen met alzheimer op jonge leeftijd, 3) bij mensen met alzheimer op latere leeftijd en 4) bij gezonde controles. Zo wil men de rol van CAA bij alzheimer ophelderen. Wanneer inderdaad blijkt dat CAA een grote rol speelt bij de ernst van de ziekte. Dan kan deze MRI methode ook worden gebruikt om de effecten van medicatie tegen CAA te beoordelen.

Aanvrager: Sanneke van Rooden
Werkzaam bij: Leiden UMC
Originele titel: Untangling the vascular component of dementia
Start: 01/01/2019
Duur: 4 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Major Grant € 200.000
De ziekte van Alzheimer kan tegenwoordig steeds beter al in een vroeg stadium worden vastgesteld. Bijvoorbeeld door bepaalde eiwitten in het hersenvocht aan te tonen en doordat specifieke hersendelen op een hersenscan krimpen bij deze ziekte. Deze uitslagen van testen hangen samen met een achteruitgang in geheugen en andere denkprocessen. Echter bij mensen van middelbare en oudere leeftijd spelen ook vaatproblemen een belangrijke rol bij de hersengezondheid. Zo is bekend dat hoge bloeddruk, diabetes, overgewicht en roken slecht zijn voor de bloedvaten en dat dit ook de hersengezondheid kan beïnvloeden.

Het is nog onduidelijk hoe deze vaatproblemen samenhangen met de ziekte van Alzheimer en hoe beide schadelijke processen elkaar beïnvloeden. Dit is echter belangrijk om te weten want met die kennis kunnen artsen mensen met de ziekte van Alzheimer en vasculaire problemen beter vertellen hoe het beloop van de ziekte zal zijn. Kortom mensen weten dan of de ziekte waarschijnlijk snel of juist langzaam zal verlopen. Wanneer er in de toekomst medicijnen zijn, kan goed inzicht in de ziekteprocessen artsen ook helpen om een behandeling op maat te kiezen.

Aanvrager: Stephanie Vos
Werkzaam bij: Universiteit van Maastricht
Originele titel: Individualized Alzheimer Research Criteria (IARC): a Dutch-German Initiative
Start: 15/02/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Cross-border (Duitsland) € 50.000
Onderzoek heeft laten zien dat in een heel vroeg stadium van alzheimer, er al schade optreedt in een gebied bij de hersenstam wat “locus coeruleus” heet. Het doel van dit project is om deze eerste hersenveranderingen bij de ziekte van Alzheimer zichtbaar te maken in levende mensen. De onderzoekers hebben hiervoor een geavanceerde MRI scan ontwikkeld die het mogelijk maakt om de “locus coeruleus” in kaart te brengen in levende mensen. Met deze MRI scans zouden mogelijk de eerste hersenveranderingen bij de ziekte van Alzheimer gedetecteerd kunnen worden.

De onderzoekers willen gaan testen of het ze lukt om de krimp van dit gebied in kaart te kunnen brengen en hiermee mensen in een vroeg stadium van de ziekte te kunnen vinden. Een enorme uitdaging omdat de locus coeruleus zeer klein is. Ongeveer zo groot als één stuk van een zandkorreltje dat in duizend stukjes is gebroken.

Uiteindelijk kan het in kaart brengen van vroege hersenveranderingen het begrip van de ziekteprocessen vergroten en leiden tot betere diagnostiek. Zo kunnen mensen vroeg in de ziekte behandeld worden wat de kans van slagen van de behandelingen vergroot omdat de schade in de hersenen minder is dan in een verder gevorderd stadium van de ziekte.

Aanvrager: Whitney Freeze
Werkzaam bij: Universiteit van Maastricht
Originele titel: Focus on locus coeruleus as biomarker: ex-vivo correlates of 9.4T MRI contrast
Start: 15/02/2019
Duur: 3 jaar
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: Pilot Grant € 50.000

Innovatieronde 2017

Alzheimer Nederland heeft eind 2017 toegezegd twaalf onderzoeken te ondersteunen met in totaal € 1.348.140. De onderzoeken hebben een hoog innovatief karakter en zijn gericht op het genereren van nieuwe kennis over dementie. De twaalf onderzoeken zijn divers van karakter. Van onderzoek naar betere diagnostiek via een bloedtest tot onderzoek naar onder andere de invloed van bacteriën in de darmen, depressie en luchtvervuiling op de ziekte van Alzheimer. Alle onderzoeken hebben als doel om bij te dragen aan een beter begrip van de ziekte, wat moet leiden tot doorbraken op het gebied van diagnostiek, preventie of behandeling. In het onderstaande overzicht lees je een korte samenvatting van de twaalf projecten die zijn gestart door een subsidie van Alzheimer Nederland.

Een groot deel van de mensen met dementie heeft ook last van een depressie. En mensen met een depressie op latere leeftijd hebben een groter risico op dementie. Depressie en dementie lijken onlosmakelijk met elkaar verbonden.

Dit onderzoek gebruikt gegevens van een grote IJslandse studie onder 4500 ouderen die gemiddeld negen jaar zijn gevolgd. Hiermee wordt gekeken naar de gevolgen van een depressie. Hoe verhoogt dit het risico op dementie? Hebben ze een gezamenlijke oorzaak? En kan schade aan hersenvaten eerst resulteren in depressie en later ook dementie veroorzaken? Of komt het vaker voor dat stresshormonen die vrijkomen bij een depressie, schadelijk zijn voor de hersenen en zo het risico op dementie vergroten?

Met deze studie weten we meer over depressie en dementie. Wat is het verband? Hoe herkennen we mensen met een depressie en een extra risico op dementie? En wanneer is een depressie juist een eerste symptoom van een aanwezige dementie? Met het antwoord op deze vragen kunnen we waarschijnlijk werken aan betere preventie van dementie en tijdige behandeling van dementie en depressie.

Originele Titel: Late-life depression and risk of dementia: establishing underlying pathways
Hoofdonderzoeker: Mirjam Geerlings
Instituut: University Medical Center Utrecht
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: mei 2018
Looptijd: 24 maanden
Het schadelijke alzheimereiwit ‘amyloid’, wordt vaak aangetroffen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Toch zijn er ook mensen die ondanks amyloid geen last hebben van geheugenproblemen. Bevolkingsonderzoek laat zien dat mensen met een hoge opleiding, gemiddeld later dementie krijgen. De vraag is daarom, hoe beschermt leren tegen dementie?

Eerder onderzoek liet zien dat amyloid vooral schadelijk is voor verbindingen tussen hersencellen (synapsen), die weinig actief zijn. Deze inactieve verbindingen bevatten veel van het eiwit GluA3. Actieve hersencellen hebben juist minder GluA3. De jonge jeugd heeft veel invloed op hoe effectief hersenen kunnen leren. Tijdens dit onderzoek wordt gekeken of stressvolle gebeurtenissen tijdens het vroege leven, invloed hebben op GluA3 in de hersenen en of dit invloed heeft op de gevoeligheid van de hersenen voor GluA3. Ook wordt de hoeveelheid GluA3 kunstmatig verlaagd. In beide situaties wordt gekeken hoe dit van invloed is op de hersenen van muizen met het Alzheimer-gen.

Dit onderzoek leert ons meer over onze vroegste ervaringen en het effect op het risico op dementie. Door opheldering van dit mechanisme, krijgen we kennis in handen die belangrijk is voor preventie van dementie door levensstijl. Mogelijk levert dit onderzoek ook aanknopingspunten voor behandeling op. Kunnen we de hersenen minder gevoelig maken voor amyloid?

Originele titel: The early life environment and Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Harmen Krugers
Instituut: University of Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden
Op het moment dat bij patiënten de eerste klachten ontstaan, blijkt de ziekte van Alzheimer al 20 jaar gaande te zijn. Als de patiënt naar de dokter gaat, is er al veel schade aan de hersenen aangericht. Het is mogelijk dat medicijnstudies bij alzheimer niet slagen doordat de schade in de dementiefase al te vergevorderd is. De sleutel naar het remmen, stoppen of zelfs omkeren van het ziekteproces kan waarschijnlijk liggen in het zo vroeg mogelijk ingrijpen. Van buiten lijken mensen nog gezond, maar in de hersenen is de ziekte al begonnen. Hoe moeten we deze mensen vinden?

Er zijn technieken om alzheimerschade bij gezonde mensen op te sporen. Deze technieken zijn echter best ingrijpend, denk aan een ruggenprik of aan een PET-hersenscan. Die bovendien erg duur zijn. Een test in bloed zou enorm helpen om dit probleem op te lossen, maar tot nu toe bleken deze testen niet betrouwbaar. De onderzoekers willen dit oplossen door het inzetten van nieuwe technieken die tot 1000x gevoeliger, zeer kleine hoeveelheden eiwit kunnen meten. Bovendien richten ze zich niet op één eiwit, maar op zes eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en schade aan de hersencellen.

Als ons project slaagt, dan helpt ons bloedpanel om patiënten in een hele vroege fase van de ziekte op te sporen en misschien zelfs hun ziektebeloop te kunnen voorspellen. Dit heeft voordelen. Medicijnstudies kunnen het bloedpanel gebruiken om op een goedkopere, efficiëntere en patiëntvriendelijkere manier geschikte kandidaten te identificeren voor hun studies. Bovendien kan het identificeren van patiënten in vroege stadia van de ziekte, het onderzoek naar de oorzaken van de ziekte weer bevorderen.

Originele Titel: Blood-based biomarkers as screening tool for early AD pathological changes.
Hoofdonderzoeker: Wiesje van der Flier
Instituut: VUmc Alzheimer Centrum
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: januari 2018
Looptijd: 48 maanden
De hersencellen in het brein vormen een enorm netwerk van miljarden met elkaar verbonden cellen. De ziekte van Alzheimer beschadigt dit netwerk, met symptomen als geheugenverlies tot gevolg. Ook de ernst van de verschijnselen lijkt samen te hangen met de ernst van de beschadigingen aan het netwerk.

Schakelneuronen zijn zenuwcellen die andere zenuwcellen met elkaar verbinden. Er zijn schakelneuronen om belangrijke signalen te stimuleren en schakelneuronen om signalen te remmen. Een bepaald type remmende schakelneuronen lijkt zeer gevoelig voor schade door alzheimerprocessen en ontregelen zo het hele netwerk. Eerder onderzoek toonde aan dat het minder actief maken van deze neuronen geheugenproblemen herstelt.

Bij een speciaal type alzheimermuis, kunnen de remmende schakelneuronen worden geactiveerd of uitgeschakeld. De onderzoekers willen met dit model meer inzicht krijgen in de rol van schakelneuronen bij de ziekte van Alzheimer. Dit kan belangrijk zijn voor het stellen van een vroege diagnose. Verder kijken de onderzoekers of de activiteit van de schakelneuronen ook via medicatie te beïnvloeden is. Dit zou een eerste stap zijn in de ontwikkeling van een medicijn die de gevolgen van de ziekte van Alzheimer kan remmen.

Originele Titel: Interneurons as diagnostic or therapeutic targets in Alzheimer's disease
Hoofdonderzoeker: Ronald van Kesteren
Instituut: Vrije Universiteit Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden
De hersenen bestaan niet alleen uit hersencellen. Er zijn zelfs veel meer steuncellen (gliacellen) in de hersenen dan zenuwcellen. Er zijn meerdere typen steuncellen en de stervormige ‘astrocyt’ is erg belangrijk. Deze cellen zijn even belangrijk als zenuwcellen voor het goed functioneren van de hersenen. Een signaal tussen twee zenuwcellen gaat via een contactpunt, de synaps. De astrocyten kunnen het aantal synapsen regelen en ze zorgen voor een optimale signaaloverdracht via de synaps.

Astrocyten reageren op het schadelijke alzheimereiwit amyloïd. Ze raken betrokken bij een afweerreactie om het amyloid op te ruimen. Ze verwaarlozen op dat moment de synaps. Ze raken betrokken bij de ontstekingsreactie, die door de immuuncellen van de hersenen in gang is gezet om het amyloid onschadelijk te maken. We denken dat de reactie van de astrocyten bijdraagt aan dementie. Dit betekent dat het onderdrukken van de reactie van astrocyten op amyloid, dementie kan remmen.

Dit gaan we onderzoeken in muizen, die het alzheimereiwit vormen in de hersenen. Bij deze muizen wordt de astrocytreactie onderdrukt. Hopelijk heeft dit een effect op het aantal synapsen, het functioneren van de synapsen en de astrocyten en het geheugen van de muis (met gedragsexperimenten). Dit project levert toepasbare kennis op over hoe een ontstekingsreactie kan leiden tot dementie. Op de lange termijn draagt deze kennis bij aan het vinden van nieuwe aangrijpingspunten om dementie te remmen en mogelijk te voorkomen.

Originele Titel: Functional consequences of reactive astrocytes in Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Elly Hol
Instituut: Brain Center Rudolf Magnus, UMC Utrecht
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: 1 april 2018
Looptijd: 48 maanden
De verwarring en vergeetachtigheid die patiënten ervaren kan komen doordat ze herinneringen aan soortgelijke gebeurtenissen door elkaar halen. Bijvoorbeeld waar heb ik de autosleutels of afstandsbediening dit keer neergelegd? Om zulke verwarring te voorkomen, kunnen gezonde hersenen gelijksoortige herinneringen gescheiden van elkaar opslaan.

Met een zeer gevoelige techniek wordt bij ratten gemeten hoe het geheugengebied van de hersenen werkt bij gezonde en zieke dieren. De onderzoekers willen zo meer te weten komen over het vormen van geheugen. Worden gelijksoortige signalen nog wel verschillend opgeslagen? Gaat het geheugengebied nog efficiënt om met de signalen? En wat is de invloed van slaap bij het opslaan van deze herinneringen bij gezonde en zieke dieren?

Als we weten hoe de ziekte van Alzheimer verwarring veroorzaakt, kunnen we de ziekte eerder vaststellen. Bovendien kunnen we dan werken aan behandelingen die heel specifiek de hersenen helpen om herinneringen beter op te slaan.

Originele Titel: Neural networks explain confusion in Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Carien Lansink
Instituut: University of Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: juli 2018
Looptijd: 36 maanden
Hoge bloeddruk verhoogt het risico op de ziekte van Alzheimer en heeft een negatief effect op het verloop van de ziekte van Alzheimer. Eerder onderzoek dat mogelijk werd gemaakt door Alzheimer Nederland liet zien dat hoge bloeddruk bij proefdieren effect heeft op het verwijderen van verschillende stoffen uit de hersenen. De onderzoekers willen tijdens dit onderzoek kijken of dit ook geldt voor het schadelijke alzheimereiwit amyloid.

Bij proefdieren kijken de onderzoekers of amyloid door een hoge bloeddruk meer richting bloedvaten wordt vervoerd. Daarnaast kijken de onderzoekers of dit effect heeft op bepaalde eiwitten in de bloedvaten. Deze resultaten willen ze ook bevestigen in hersenen van mensen die zijn overleden aan de ziekte van Alzheimer.

Als er meer bekend is over de gevolgen van hoge bloeddruk op de ziekte van Alzheimer, kunnen we kijken of we deze effecten kunnen tegengaan. Bloeddrukverlaging wordt al veel toegepast, maar mogelijk kan andere medicatie de afvoer van amyloid uit de hersenen ook verhogen en daarmee het risico op alzheimer verlagen.

Originele Titel: Hypertension and Alzheimer's disease: disrupted interstitial fluid homeostasis
Hoofdonderzoeker: Erik Bakker
Instituut: Academic Medical Center
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: December 2017
Looptijd: 24 maanden
Vroeg tijdens de ziekte van Alzheimer gaan verbindingen tussen hersencellen (synapsen) verloren. Het schadelijke alzheimereiwit ‘Tau’ speelt hierbij een belangrijke rol. Neerslagen of kluwen van dit eiwit in hersencellen zorgt voor schade. Maar dit is waarschijnlijk niet de enige manier waarop het eiwit schadelijk is.

Recentelijk is aangetoond dat de kluwen van Tau-eiwitten zorgen voor de activatie van een beschermingsmechanisme van hersencellen. Dit mechanisme, de UPR, richt zich op de afbraak van eiwitklonteringen. Ook is aangetoond dat wanneer de UPR wordt geactiveerd, er verbindingen tussen hersencellen verloren gaan.

In gekweekte hersencellen van proefdieren en mensen wordt tijdens dit onderzoek gekeken naar het effect van Tau en de UPR op hersencellen. Als we beter begrijpen hoe de hersencellen beschadigd worden, kunnen we mogelijk de balans van het belangrijke UPR proces herstellen. Want zowel te veel als te weinig UPR is schadelijk voor de verbindingen tussen hersencellen.

Originele Titel: The UPR and synaptic dysfunction in neurons with tau pathology.
Hoofdonderzoeker: Wiep Scheper
Instituut: VU university
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: januari 2018
Looptijd: 48 maanden
Bevolkingsonderzoek laat zien dat mensen die in de buurt wonen van grote snelwegen een verhoogd risico hebben op de ziekte van Alzheimer. Er zijn veel theorieën over de oorzaak hiervan. De luchtvervuiling zelf is mogelijk een oorzaak. Maar ook andere factoren kunnen een rol spelen. Zo is er ook een relatie tussen ongezond gedrag en het risico op dementie. Ook het inkomen van mensen speelt een rol. En huizen langs de snelweg zijn vaak goedkoper.

Tijdens deze studie worden drie groepen proefdieren blootgesteld aan (1) schone lucht, (2) lucht rondom een snelweg en (3) fijnstof gefilterde lucht rondom een snelweg. Deze aanpak geeft meer informatie over de impact van uitlaatstoffen op de ziekte van Alzheimer en de mogelijke oorzaak. Zijn fijnstof en/of de verbrandingsgassen verantwoordelijk voor het effect?

Deze studie moet op deze manier bijdragen aan de preventie van alzheimer. Als uitlaatgassen daadwerkelijk effect hebben op het risico op alzheimer, is dit belangrijke informatie voor regelgevende instanties om normen voor uitstoot vast te stellen.

Originele Titel: Traffic-related air pollution particles: A risk factor for Alzheimer's disease?Hoofdonderzoekers: Roel Schins / Flemming Cassee
Instituut: IUF - Leibniz Research Institute for Environmental Medicine / National Institute for Public Health and the Environment (RIVM)
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 48.140 €
Start: januari
Looptijd: 24 maanden
Gezonde voeding vermindert het risico op alzheimer. De bacteriën in onze darmen zijn hier een mogelijke (deel)verklaring. Deze bacteriën maken stoffen die allerlei processen binnen en buiten de darmen beïnvloeden, zoals opname van voedingsstoffen, ontstekingen, hormoonhuishouding en stofwisseling. Al deze processen kunnen invloed hebben op de gezondheid van de hersenen.

Plantaardige vezels zijn volop aanwezig in gezonde voeding (groenten en fruit). Als bacteriën deze vezels afbreken, ontstaan kleine vetzuren (butyraat, propionaat en acetaat). Het lichaam kan deze stoffen zelf niet maken, maar als deze stoffen worden opgenomen in het bloed werken ze ontstekingsremmend. En ontstekingsreacties zijn één van de oorzaken van schade van de hersenen bij de ziekte van Alzheimer.

Tijdens dit onderzoek wordt ontlasting van bezoekers van de geheugenkliniek onderzocht en wordt gekeken of bacteriën en vetzuren in de ontlasting verband houden met ontstekingseiwitten in het bloed. Deelnemers krijgen vragenlijsten om de invloed van voeding op de bacteriën in de darmen te bepalen. Daarnaast kijken we bij 30 patiënten met de ziekte van Alzheimer (voorstadium) of voedingssupplementen bestaande uit vetzuren de ontstekingseiwitten kunnen verminderen.

Originele Titel: The gut-microbiome: a novel player in the Alzheimer field?
Hoofdonderzoeker: Majon Muller
Instituut: VU University Medical Center Amsterdam, The Netherlands
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 100.000 €
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden
Een bekend risicogen van de ziekte van Alzheimer (ApoE4), verhoogt de kans op alzheimer met 15x. Het gen heeft invloed op de aan- en afvoer van cholesterol in de hersenen. Om goed te functioneren zijn onze hersencellen afhankelijk van cholesterol, dat als voedingsstof en als bouwstof voor hersencellen dient. Maar net zoals in onze bloedvaten, is te veel cholesterol schadelijk voor hersencellen.

Eerdere testen met cholesterolverlagende medicijnen hadden geen effect op het risico op de ziekte van Alzheimer. We moeten daarom beter begrijpen hoe het gen invloed heeft op de cholesterolstofwisseling in de hersenen en op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer.

Tijdens dit onderzoek worden menselijke hersencellen, blootgesteld aan stoffen gemaakt door andere cellen uit de hersenen (Astrocyten) met het ApoE4 of ‘normale’ ApoE3 gen. Daarna kijken we wat voor effect dit heeft op de vorming van alzheimereiwitten en gebruik van cholesterol. Ook kijken we of verschillende cholesterolverlagende medicijnen invloed hebben op dit proces. Dit onderzoek kan zo leiden tot meer begrip over de rol van cholesterol. En mogelijk leiden tot nieuwe medicijnstudies om de ziekte van Alzheimer te voorkomen.

Originele Titel: Understanding neuron-astrocyte lipid crosstalk in sporadic Alzheimer's disease.
Hoofdonderzoeker: Rik van der Kant
Instituut: Vrije Universiteit
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Start: Juni 2018
Looptijd: 24 maanden
Hersencellen gebruiken prikkeloverdragende stoffen om met elkaar te communiceren. Daarvoor scheidt de ene hersencel de stoffen uit en een andere cel neemt ze op via een ‘receptor’, een speciaal eiwit dat gevoelig is voor deze stof. Het schadelijke alzheimereiwit amyloid kan ook aan de receptor binden. De receptor gaat dan stuk, met als gevolg dat deze hersencellen minder goed met andere cellen kunnen communiceren en in het ergste geval doodgaan.

Tijdens dit onderzoek willen we een receptor die gevoelig is voor amyloid, mild blokkeren met een nieuw medicijn. Dit medicijn bindt ook aan de receptor, maar laat later ook weer los. Zo hopen we dat er concurrentie ontstaat tussen het medicijn en amyloid, waardoor er minder receptoren kapot gaan. Het amyloid kan dan aan onschuldige eiwitten binden en worden afgevoerd.

Tijdens dit onderzoek testen we dit idee eerst op gekweekte hersencellen. Als de methode werkt, dienen we het medicijn toe aan muizen die veel amyloid in de hersenen vormen. De effecten van het medicijn op het geheugen en de schade in de hersenen wordt vervolgens onderzocht. Bij succes kan dit onderzoek leiden tot nieuwe medicijnstudies.

Originele Titel: α7 subunit containing nAChR antagonism and the interaction with amyloid-β in AD
Hoofdonderzoeker: Dr. Tim Vanmierlo
Instituut: Maastricht University
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 50.000 €
Start: december 2017
Looptijd: 24 maanden

Innovatieronde 2020

Invloed eiwitneerslagen op netwerk van zenuwcellen

Goede en slechte afweercellen bij alzheimer

Goede voeding in de eerste levensjaren

Nieuwe hersencellen tegen alzheimer

Verbeteren van opslag en oproepen van herinneringen

De invloed van alzheimereiwitten op het geheugen

Verbeteren samenwerking tussen zenuwcellen en afweercellen

Verschillen in hersenkrimp door dementie in de wereld

Het ontstaan van schadelijke eiwitkluwens in zenuwcellen

IJzer voor betere diagnostiek zeldzame hersenziektes

De afbraak van verbindingen tussen hersencellen meten

Het lichaam weerbaar maken tegen schadelijke tau-eiwitten

Leeftijdsgerelateerde stoffen in bloed en dementie

Innovatieronde 2019

Kankermedicijn voor bescherming hersencellen

Verschil tussen man en vrouw bij dementie met vaatschade

Betere diagnose Lewy body dementie

Verwijdering van alzheimereiwit tau uit hersencellen

Medicijnen om het geheugen te verbeteren

Schadelijke cyclus van alzheimereiwit tau

De locatie van sekseverschillen bij alzheimer

Voorspellen van dementie door vaatschade

De rol van het ‘inflammasoom’ bij alzheimer

Gen betrokken bij Lewy body en parkinson

Klontering van alzheimereiwit Tau terugdraaien

Ontstekingen bij frontotemporale dementie

Stimulatie van stamcellen tegen alzheimer

De genetische aanleg voor de ziekte van Alzheimer begrijpen

Actieve genen in afweercellen van het brein

Vorming van alzheimereiwit amyloid

De ware vorm van het alzheimereiwit

Duits Nederlandse bloedtest

Innovatieronde 2018

Stress en voeding op jonge leeftijd en effect op dementie

Afvalverwerking in de hersenen

Oxytocine tegen de ziekte van Alzheimer

Biomarker voor het diagnosticeren van verschillende vormen van dementie

Kaliumkanalen en de ziekte van Alzheimer

Microglia en de ziekte van Alzheimer

Zeewier tegen alzheimer

DNA en het risico op alzheimer

De rol van eiwitten in het ontstaan van FTD

Het beloop van alzheimer in kaart

Alzheimereiwit in de bloedvaten

Vaatschade en alzheimer

Zeer gevoelige MRI voor alzheimerdiagnose

Innovatieronde 2017

Depressie en risico op dementie

Actieve hersencellen en dementie

Bloedtest om alzheimer op te sporen

Beïnvloeden van het netwerk van hersencellen

Rol van astrocyten bij dementie

Oorzaken van verwarring bij alzheimer

Hoge (bloed)druk in de hersenen

Alzheimereiwitten en het beschermingsmechanisme UPR

Uitlaatgassen en alzheimer

Buik-brein: invloed van de darmen op alzheimer

Cholesterol en de ziekte van Alzheimer

Beschadiging van hersencellen voorkomen