Alzheimer Nederland heeft eind 2017 toegezegd twaalf onderzoeken te ondersteunen met in totaal € 1.348.140. De onderzoeken hebben een hoog innovatief karakter en zijn gericht op het genereren van nieuwe kennis over dementie. De twaalf onderzoeken zijn divers van karakter. Van onderzoek naar betere diagnostiek via een bloedtest tot onderzoek naar onder andere de invloed van bacteriën in de darmen, depressie en luchtvervuiling op de ziekte van Alzheimer. Alle onderzoeken hebben als doel om bij te dragen aan een beter begrip van de ziekte, wat moet leiden tot doorbraken op het gebied van diagnostiek, preventie of behandeling.
 

De twaalf onderzoeken

In het onderstaande overzicht leest u een korte samenvatting van de twaalf projecten die zijn gestart door een subsidie van Alzheimer Nederland.

Depressie en risico op dementie

Een groot deel van de mensen met dementie heeft ook last van een depressie. En mensen met een depressie op latere leeftijd hebben een groter risico op dementie. Depressie en dementie lijken onlosmakelijk met elkaar verbonden.

Dit onderzoek gebruikt gegevens van een grote IJslandse studie onder 4500 ouderen die gemiddeld negen jaar zijn gevolgd. Hiermee wordt gekeken naar de gevolgen van een depressie. Hoe verhoogt dit het risico op dementie? Hebben ze een gezamenlijke oorzaak? En kan schade aan hersenvaten eerst resulteren in depressie en later ook dementie veroorzaken? Of komt het vaker voor dat stresshormonen die vrijkomen bij een depressie, schadelijk zijn voor de hersenen en zo het risico op dementie vergroten?   

Met deze studie weten we meer over depressie en dementie. Wat is het verband? Hoe herkennen we mensen met een depressie en een extra risico op dementie? En wanneer is een depressie juist een eerste symptoom van een aanwezige dementie? Met het antwoord op deze vragen kunnen we waarschijnlijk werken aan betere preventie van dementie en tijdige behandeling van dementie en depressie.

Originele Titel: Late-life depression and risk of dementia: establishing underlying pathways
Hoofdonderzoeker: Mirjam Geerlings
Instituut: University Medical Center Utrecht
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: mei 2018
Looptijd: 24 maanden

Actieve hersencellen en dementie

Het schadelijke alzheimereiwit ‘amyloid’, wordt vaak aangetroffen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Toch zijn er ook mensen die ondanks amyloid geen last hebben van geheugenproblemen. Bevolkingsonderzoek laat zien dat mensen met een hoge opleiding, gemiddeld later dementie krijgen. De vraag is daarom, hoe beschermt leren tegen dementie?

Eerder onderzoek liet zien dat amyloid vooral schadelijk is voor verbindingen tussen hersencellen (synapsen), die weinig actief zijn. Deze inactieve verbindingen bevatten veel van het eiwit GluA3. Actieve hersencellen hebben juist minder GluA3. De jonge jeugd heeft veel invloed op hoe effectief hersenen kunnen leren. Tijdens dit onderzoek wordt gekeken of stressvolle gebeurtenissen tijdens het vroege leven, invloed hebben op GluA3 in de hersenen en of dit invloed heeft op de gevoeligheid van de hersenen voor GluA3. Ook wordt de hoeveelheid GluA3 kunstmatig verlaagd. In beide situaties wordt gekeken hoe dit van invloed is op de hersenen van muizen met het Alzheimer-gen.  

Dit onderzoek leert ons meer over onze vroegste ervaringen en het effect op het risico op dementie. Door opheldering van dit mechanisme, krijgen we kennis in handen die belangrijk is voor preventie van dementie door levensstijl. Mogelijk levert dit onderzoek ook aanknopingspunten voor behandeling op. Kunnen we de hersenen minder gevoelig maken voor amyloid?              


Originele titel: The early life environment and Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Harmen Krugers
Instituut: University of Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden

Bloedtest om alzheimer op te sporen

Op het moment dat bij patiënten de eerste klachten ontstaan, blijkt de ziekte van Alzheimer al 20 jaar gaande te zijn. Als de patiënt naar de dokter gaat, is er al veel schade aan de hersenen aangericht. Het is mogelijk dat medicijnstudies bij alzheimer niet slagen doordat de schade in de dementiefase al te vergevorderd is. De sleutel naar het remmen, stoppen of zelfs omkeren van het ziekteproces kan waarschijnlijk liggen in het zo vroeg mogelijk ingrijpen. Van buiten lijken mensen nog gezond, maar in de hersenen is de ziekte al begonnen. Hoe moeten we deze mensen vinden?

Er zijn technieken om alzheimerschade bij gezonde mensen op te sporen. Deze technieken zijn echter best ingrijpend, denk aan een ruggenprik of aan een PET-hersenscan. Die bovendien erg duur zijn. Een test in bloed zou enorm helpen om dit probleem op te lossen, maar tot nu toe bleken deze testen niet betrouwbaar. De onderzoekers willen dit oplossen door het inzetten van nieuwe technieken die tot 1000x gevoeliger, zeer kleine hoeveelheden eiwit kunnen meten. Bovendien richten ze zich niet op één eiwit, maar op zes eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en schade aan de hersencellen.

Als ons project slaagt, dan helpt ons bloedpanel om patiënten in een hele vroege fase van de ziekte op te sporen en misschien zelfs hun ziektebeloop te kunnen voorspellen. Dit heeft voordelen. Medicijnstudies kunnen het bloedpanel gebruiken om op een goedkopere, efficiëntere en patiëntvriendelijkere manier geschikte kandidaten te identificeren voor hun studies. Bovendien kan het identificeren van patiënten in vroege stadia van de ziekte, het onderzoek naar de oorzaken van de ziekte weer bevorderen.        


Originele Titel: Blood-based biomarkers as screening tool for early AD pathological changes.
Hoofdonderzoeker: Wiesje van der Flier
Instituut: VUmc Alzheimer Centrum
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: januari 2018
Looptijd: 48 maanden

Beïnvloeden van het netwerk van hersencellen

De hersencellen in het brein vormen een enorm netwerk van miljarden met elkaar verbonden cellen. De ziekte van Alzheimer beschadigt dit netwerk, met symptomen als geheugenverlies tot gevolg. Ook de ernst van de verschijnselen lijkt samen te hangen met de ernst van de beschadigingen aan het netwerk.

Schakelneuronen zijn zenuwcellen die andere zenuwcellen met elkaar verbinden. Er zijn schakelneuronen om belangrijke signalen te stimuleren en schakelneuronen om signalen te remmen. Een bepaald type remmende schakelneuronen lijkt zeer gevoelig voor schade door alzheimerprocessen en ontregelen zo het hele netwerk. Eerder onderzoek toonde aan dat het minder actief maken van deze neuronen geheugenproblemen herstelt. 

Bij een speciaal type alzheimermuis, kunnen de remmende schakelneuronen worden geactiveerd of uitgeschakeld. De onderzoekers willen met dit model meer inzicht krijgen in de rol van schakelneuronen bij de ziekte van Alzheimer. Dit kan belangrijk zijn voor het stellen van een vroege diagnose. Verder kijken de onderzoekers of de activiteit van de schakelneuronen ook via medicatie te beïnvloeden is. Dit zou een eerste stap zijn in de ontwikkeling van een medicijn die de gevolgen van de ziekte van Alzheimer kan remmen.

Originele Titel: Interneurons as diagnostic or therapeutic targets in Alzheimer's disease
Hoofdonderzoeker: Ronald van Kesteren
Instituut: Vrije Universiteit Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden

Rol van astrocyten bij dementie

De hersenen bestaan niet alleen uit hersencellen. Er zijn zelfs veel meer steuncellen (gliacellen) in de hersenen dan zenuwcellen. Er zijn meerdere typen steuncellen en de stervormige ‘astrocyt’ is erg belangrijk. Deze cellen zijn even belangrijk als zenuwcellen voor het goed functioneren van de hersenen. Een signaal tussen twee zenuwcellen gaat via een contactpunt, de synaps. De astrocyten kunnen het aantal synapsen regelen en ze zorgen voor een optimale signaaloverdracht via de synaps.

Astrocyten reageren op het schadelijke alzheimereiwit amyloïd. Ze raken betrokken bij een afweerreactie om het amyloid op te ruimen. Ze verwaarlozen op dat moment de synaps. Ze raken betrokken bij de ontstekingsreactie, die door de immuuncellen van de hersenen in gang is gezet om het amyloid onschadelijk te maken. We denken dat de reactie van de astrocyten bijdraagt aan dementie. Dit betekent dat het onderdrukken van de reactie van astrocyten op amyloid, dementie kan remmen.

Dit gaan we onderzoeken in muizen, die het alzheimereiwit vormen in de hersenen. Bij deze muizen wordt de astrocytreactie onderdrukt. Hopelijk heeft dit een effect op het aantal synapsen, het functioneren van de synapsen en de astrocyten en het geheugen van de muis (met gedragsexperimenten). Dit project levert toepasbare kennis op over hoe een ontstekingsreactie kan leiden tot dementie. Op de lange termijn draagt deze kennis bij aan het vinden van nieuwe aangrijpingspunten om dementie te remmen en mogelijk te voorkomen.        

Originele Titel: Functional consequences of reactive astrocytes in Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Elly Hol
Instituut: Brain Center Rudolf Magnus, UMC Utrecht
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: 1 april 2018
Looptijd: 48 maanden

Oorzaken van verwarring bij alzheimer

De verwarring en vergeetachtigheid die patiënten ervaren kan komen doordat ze herinneringen aan soortgelijke gebeurtenissen door elkaar halen. Bijvoorbeeld waar heb ik de autosleutels of afstandsbediening dit keer neergelegd? Om zulke verwarring te voorkomen, kunnen gezonde hersenen gelijksoortige herinneringen gescheiden van elkaar opslaan.

Met een zeer gevoelige techniek wordt bij ratten gemeten hoe het geheugengebied van de hersenen werkt bij gezonde en zieke dieren. De onderzoekers willen zo meer te weten komen over het vormen van geheugen. Worden gelijksoortige signalen nog wel verschillend opgeslagen? Gaat het geheugengebied nog efficiënt om met de signalen? En wat is de invloed van slaap bij het opslaan van deze herinneringen bij gezonde en zieke dieren?

Als we weten hoe de ziekte van Alzheimer verwarring veroorzaakt, kunnen we de ziekte eerder vaststellen. Bovendien kunnen we dan werken aan behandelingen die heel specifiek de hersenen helpen om herinneringen beter op te slaan.

Originele Titel: Neural networks explain confusion in Alzheimer's Disease
Hoofdonderzoeker: Carien Lansink
Instituut: University of Amsterdam
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: juli 2018
Looptijd: 36 maanden

Hoge (bloed)druk in de hersenen

Hoge bloeddruk verhoogt het risico op de ziekte van Alzheimer en heeft een negatief effect op het verloop van de ziekte van Alzheimer. Eerder onderzoek dat mogelijk werd gemaakt door Alzheimer Nederland liet zien dat hoge bloeddruk bij proefdieren effect heeft op het verwijderen van verschillende stoffen uit de hersenen. De onderzoekers willen tijdens dit onderzoek kijken of dit ook geldt voor het schadelijke alzheimereiwit amyloid.

Bij proefdieren kijken de onderzoekers of amyloid door een hoge bloeddruk meer richting bloedvaten wordt vervoerd. Daarnaast kijken de onderzoekers of dit effect heeft op bepaalde eiwitten in de bloedvaten. Deze resultaten willen ze ook bevestigen in hersenen van mensen die zijn overleden aan de ziekte van Alzheimer. 

Als er meer bekend is over de gevolgen van hoge bloeddruk op de ziekte van Alzheimer, kunnen we kijken of we deze effecten kunnen tegengaan. Bloeddrukverlaging wordt al veel toegepast, maar mogelijk kan andere medicatie de afvoer van amyloid uit de hersenen ook verhogen en daarmee het risico op alzheimer verlagen.

Originele Titel: Hypertension and Alzheimer's disease: disrupted interstitial fluid homeostasis
Hoofdonderzoeker: Erik Bakker
Instituut: Academic Medical Center
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 100.000
Start: December 2017
Looptijd: 24 maanden

Alzheimereiwitten en het beschermingsmechanisme UPR

Vroeg tijdens de ziekte van Alzheimer gaan verbindingen tussen hersencellen (synapsen) verloren. Het schadelijke alzheimereiwit ‘Tau’ speelt hierbij een belangrijke rol. Neerslagen of kluwen van dit eiwit in hersencellen zorgt voor schade. Maar dit is waarschijnlijk niet de enige manier waarop het eiwit schadelijk is.

Recentelijk is aangetoond dat de kluwen van Tau-eiwitten zorgen voor de activatie van een beschermingsmechanisme van hersencellen. Dit mechanisme, de UPR, richt zich op de afbraak van eiwitklonteringen. Ook is aangetoond dat wanneer de UPR wordt geactiveerd, er verbindingen tussen hersencellen verloren gaan.

In gekweekte hersencellen van proefdieren en mensen wordt tijdens dit onderzoek gekeken naar het effect van Tau en de UPR op hersencellen. Als we beter begrijpen hoe de hersencellen beschadigd worden, kunnen we mogelijk de balans van het belangrijke UPR proces herstellen. Want zowel te veel als te weinig UPR is schadelijk voor de verbindingen tussen hersencellen.                        

Originele Titel: The UPR and synaptic dysfunction in neurons with tau pathology.
Hoofdonderzoeker: Wiep Scheper        
Instituut: VU university
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 200.000
Start: januari 2018
Looptijd: 48 maanden

Uitlaatgassen en alzheimer

Bevolkingsonderzoek laat zien dat mensen die in de buurt wonen van grote snelwegen een verhoogd risico hebben op de ziekte van Alzheimer. Er zijn veel theorieën over de oorzaak hiervan. De luchtvervuiling zelf is mogelijk een oorzaak. Maar ook andere factoren kunnen een rol spelen. Zo is er ook een relatie tussen ongezond gedrag en het risico op dementie. Ook het inkomen van mensen speelt een rol. En huizen langs de snelweg zijn vaak goedkoper.

Tijdens deze studie worden drie groepen proefdieren blootgesteld aan (1) schone lucht, (2) lucht rondom een snelweg en (3) fijnstof gefilterde lucht rondom een snelweg. Deze aanpak geeft meer informatie over de impact van uitlaatstoffen op de ziekte van Alzheimer en de mogelijke oorzaak. Zijn fijnstof en/of de verbrandingsgassen verantwoordelijk voor het effect?

Deze studie moet op deze manier bijdragen aan de preventie van alzheimer. Als uitlaatgassen daadwerkelijk effect hebben op het risico op alzheimer, is dit belangrijke informatie voor regelgevende instanties om normen voor uitstoot vast te stellen.             

Originele Titel: Traffic-related air pollution particles: A risk factor for Alzheimer's disease?Hoofdonderzoekers: Roel Schins / Flemming Cassee
Instituut: IUF - Leibniz Research Institute for Environmental Medicine / National Institute for Public Health and the Environment (RIVM)
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 48.140 €
Start: januari
Looptijd: 24 maanden

Buik-brein: invloed van de darmen op alzheimer

Gezonde voeding vermindert het risico op alzheimer. De bacteriën in onze darmen zijn hier een mogelijke (deel)verklaring. Deze bacteriën maken stoffen die allerlei processen binnen en buiten de darmen beïnvloeden, zoals opname van voedingsstoffen, ontstekingen, hormoonhuishouding en stofwisseling. Al deze processen kunnen invloed hebben op de gezondheid van de hersenen.

Plantaardige vezels zijn volop aanwezig in gezonde voeding (groenten en fruit). Als bacteriën deze vezels afbreken, ontstaan kleine vetzuren (butyraat, propionaat en acetaat). Het lichaam kan deze stoffen zelf niet maken, maar als deze stoffen worden opgenomen in het bloed werken ze ontstekingsremmend. En ontstekingsreacties zijn één van de oorzaken van schade van de hersenen bij de ziekte van Alzheimer.

Tijdens dit onderzoek wordt ontlasting van bezoekers van de geheugenkliniek onderzocht en wordt gekeken of bacteriën en vetzuren in de ontlasting verband houden met ontstekingseiwitten in het bloed. Deelnemers krijgen vragenlijsten om de invloed van voeding op de bacteriën in de darmen te bepalen. Daarnaast kijken we bij 30 patiënten met de ziekte van Alzheimer (voorstadium) of voedingssupplementen bestaande uit vetzuren de ontstekingseiwitten kunnen verminderen.  

Originele Titel: The gut-microbiome: a novel player in the Alzheimer field?
Hoofdonderzoeker: Majon Muller
Instituut: VU University Medical Center Amsterdam, The Netherlands
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 100.000 €
Start: januari 2018
Looptijd: 24 maanden

Cholesterol en de ziekte van Alzheimer

Een bekend risicogen van de ziekte van Alzheimer (ApoE4), verhoogt de kans op alzheimer met 15x. Het gen heeft invloed op de aan- en afvoer van cholesterol in de hersenen. Om goed te functioneren zijn onze hersencellen afhankelijk van cholesterol, dat als voedingsstof en als bouwstof voor hersencellen dient. Maar net zoals in onze bloedvaten, is te veel cholesterol schadelijk voor hersencellen.

Eerdere testen met cholesterolverlagende medicijnen hadden geen effect op het risico op de ziekte van Alzheimer. We moeten daarom beter begrijpen hoe het gen invloed heeft op de cholesterolstofwisseling in de hersenen en op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer.

Tijdens dit onderzoek worden menselijke hersencellen, blootgesteld aan stoffen gemaakt door andere cellen uit de hersenen (Astrocyten) met het ApoE4 of ‘normale’ ApoE3 gen. Daarna kijken we wat voor effect dit heeft op de vorming van alzheimereiwitten en gebruik van cholesterol. Ook kijken we of verschillende cholesterolverlagende medicijnen invloed hebben op dit proces. Dit onderzoek kan zo leiden tot meer begrip over de rol van cholesterol. En mogelijk leiden tot nieuwe medicijnstudies om de ziekte van Alzheimer te voorkomen.   

Originele Titel: Understanding neuron-astrocyte lipid crosstalk in sporadic Alzheimer's disease.
Hoofdonderzoeker: Rik van der Kant
Instituut: Vrije Universiteit
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: € 50.000
Start: Juni 2018
Looptijd: 24 maanden

Beschadiging van hersencellen voorkomen

Hersencellen gebruiken prikkeloverdragende stoffen om met elkaar te communiceren. Daarvoor scheidt de ene hersencel de stoffen uit en een andere cel neemt ze op via een ‘receptor’, een speciaal eiwit dat gevoelig is voor deze stof. Het schadelijke alzheimereiwit amyloid kan ook aan de receptor binden. De receptor gaat dan stuk, met als gevolg dat deze hersencellen minder goed met andere cellen kunnen communiceren en in het ergste geval doodgaan.

Tijdens dit onderzoek willen we een receptor die gevoelig is voor amyloid, mild blokkeren met een nieuw medicijn. Dit medicijn bindt ook aan de receptor, maar laat later ook weer los. Zo hopen we dat er concurrentie ontstaat tussen het medicijn en amyloid, waardoor er minder receptoren kapot gaan. Het amyloid kan dan aan onschuldige eiwitten binden en worden afgevoerd.

Tijdens dit onderzoek testen we dit idee eerst op gekweekte hersencellen. Als de methode werkt, dienen we het medicijn toe aan muizen die veel amyloid in de hersenen vormen. De effecten van het medicijn op het geheugen en de schade in de hersenen wordt vervolgens onderzocht. Bij succes kan dit onderzoek leiden tot nieuwe medicijnstudies.                            

Originele Titel: α7 subunit containing nAChR antagonism and the interaction with amyloid-β in AD
Hoofdonderzoeker: Dr. Tim Vanmierlo
Instituut: Maastricht University
Gevraagde bijdrage aan Alzheimer Nederland: 50.000 €
Start: december 2017
Looptijd: 24 maanden